DNA, Genetica ed evoluzione

Per espressione genica si intende la trascrizione di un gene in mRNA e la sua successiva traduzione in proteina. L’espressione genica è controllata principalmente a livello di trascrizione, in gran parte come risultato del legame delle proteine a siti specifici sul DNA. Nel 1965 Francois Jacob, Jacques Monod e Andre Lwoff hanno condiviso il premio Nobel per la medicina per il loro lavoro a sostegno dell’idea che il controllo dei livelli enzimatici nelle cellule sia regolato dalla trascrizione del DNA., si verifica attraverso la regolazione della trascrizione, che può essere indotta o repressa. Questi ricercatori hanno proposto che la produzione dell’enzima è controllata da un “operone”, che consiste in una serie di geni correlati sul cromosoma costituito da un operatore, un promotore, un gene regolatore e geni strutturali.

• I geni strutturali contengono il codice per i prodotti proteici che devono essere prodotti. La regolazione della produzione di proteine è in gran parte ottenuta modulando l’accesso della RNA polimerasi al gene strutturale che viene trascritto.,
• Il gene promotore non codifica nulla; è semplicemente una sequenza di DNA che è il sito di legame iniziale per la RNA polimerasi.
• Il gene operatore è anche non codificante; è solo una sequenza di DNA che è il sito di legame per il repressore.
• Il gene regolatore codifica per la sintesi di una molecola repressore che si lega all’operatore e blocca l’RNA polimerasi dalla trascrizione dei geni strutturali.

Il gene operatore è la sequenza di DNA non trascrivibile che è il sito di legame del repressore., C’è anche un gene regolatore, che codifica per la sintesi di una molecola repressore cappello si lega all’operatore

• Esempio di trascrizione inducibile: Il batterio E. coli ha tre geni che codificano per gli enzimi che gli permettono di dividere e metabolizzare il lattosio (uno zucchero nel latte). Il promotore è il sito sul DNA in cui la RNA polimerasi si lega per avviare la trascrizione. Tuttavia, gli enzimi sono solitamente presenti in concentrazioni molto basse, perché la loro trascrizione è inibita da una proteina repressore prodotta da un gene regolatore (vedi la parte superiore della figura sotto)., La proteina repressore si lega al sito dell’operatore e inibisce la trascrizione. Tuttavia, se il lattosio è presente nell’ambiente, può legarsi alla proteina repressore e inattivarlo, rimuovendo efficacemente il blocco e consentendo la trascrizione dell’RNA messaggero necessario per la sintesi di questi geni (porzione inferiore della figura sottostante).

• Esempio di trascrizione repressiva: E. coli ha bisogno dell’aminoacido triptofano e il DNA in E. coli ha anche geni per sintetizzarlo., Questi geni generalmente trascrivono continuamente poiché il batterio ha bisogno di triptofano. Tuttavia, se le concentrazioni di triptofano sono elevate, la trascrizione viene repressa (disattivata) legandosi a una proteina repressore e attivandola come illustrato di seguito.

Controllo dell’espressione genica negli eucarioti

Le cellule eucariotiche hanno meccanismi simili per il controllo dell’espressione genica, ma sono più complesse., Si consideri, ad esempio, che le cellule procariote di una data specie sono tutte uguali, ma la maggior parte degli eucarioti sono organismi multicellulari con molti tipi di cellule, quindi il controllo dell’espressione genica è molto più complicato. Non sorprendentemente, l’espressione genica nelle cellule eucariotiche è controllata da una serie di processi complessi che sono riassunti dal seguente elenco.

• Dopo la fecondazione, le cellule dell’embrione in via di sviluppo diventano sempre più specializzate, in gran parte attivando alcuni geni e spegnendo molti altri., Alcune cellule del pancreas, ad esempio, sono specializzate per sintetizzare e secernere enzimi digestivi, mentre altre cellule pancreatiche (cellule β nelle isole di Langerhans) sono specializzate per sintetizzare e secernere insulina. Ogni tipo di cellula ha un particolare modello di geni espressi. Questa differenziazione in cellule specializzate si verifica in gran parte a causa della disattivazione dell’espressione della maggior parte dei geni nella cellula; le cellule mature possono utilizzare solo il 3-5% dei geni presenti nel nucleo della cellula.,
• L’espressione genica negli eucarioti può anche essere regolata attraverso alterazioni nell’imballaggio del DNA, che modula l’accesso degli enzimi di trascrizione della cellula (ad esempio, RNA polimerasi) al DNA. L’illustrazione seguente mostra che i cromosomi hanno una struttura complessa. L’elica del DNA è avvolta intorno a proteine speciali chiamate istoni, e questo è avvolto in fibre elicoidali strette. Queste fibre vengono poi avvolte e piegate in strutture sempre più compatte, che, una volta completamente arrotolate e condensate, conferiscono ai cromosomi il loro aspetto caratteristico in metafase .,

Fonte: http://www.78stepshealth.us/plasma-membrane/eukaryotic-chromosomes.html

• Simile al operoni descritto sopra per i procarioti, eucarioti anche utilizzare proteine regolatorie per il controllo della trascrizione, ma ogni genica eucariotica ha il proprio set di controlli. Inoltre, ci sono molte più proteine regolatorie negli eucarioti e le interazioni sono molto più complesse.,
• Negli eucarioti la trascrizione avviene all’interno del nucleo legato alla membrana e la trascrizione iniziale viene modificata prima di essere trasportata dal nucleo al citoplasma per la traduzione al ribosoma s. La trascrizione iniziale negli eucarioti ha segmenti codificanti (esoni) alternati a segmenti non codificanti (introni)., Prima che l’mRNA lasci il nucleo, gli introni vengono rimossi dalla trascrizione da un processo chiamato RNA splicing (vedi grafico & video sotto), e nucleotidi extra vengono aggiunti alle estremità della trascrizione; questi “caps” e “code” non codificanti proteggono l’mRNA dall’attacco degli enzimi cellulari e aiutano nel riconoscimento da parte dei ribosomi.,

Fonte: http://unmug.com/category/biology/organisation-control-of-genome/

• Variazione nella durata di mRNA offre ancora un’occasione per il controllo dell’espressione genica. L’mRNA procariotico è molto breve, ma le trascrizioni eucariotiche possono durare ore, o talvolta anche settimane (ad esempio, l’mRNA per l’emoglobina nei globuli rossi degli uccelli).,
• Il processo di traduzione offre ulteriori opportunità di regolazione da parte di molte proteine. Ad esempio, la traduzione dell’mRNA dell’emoglobina è inibita a meno che l’eme contenente ferro non sia presente nella cellula.
• Ci sono anche opportunità per i controlli “post-traduzionali” dell’espressione genica negli eucarioti. Alcuni polipeptidi tradotti (proteine) vengono tagliati da enzimi in prodotti finali più piccoli e attivi. come illustrato nella figura sottostante che descrive l’elaborazione post-traduzionale dell’insulina ormonale., L’insulina inizialmente è tradotta come un grande, precursore inattivo; una sequenza del segnale è rimossa dalla testa del precursore ed una grande porzione centrale (la C-catena) è tagliata via, lasciante due più piccole catene del peptide che poi sono collegate fra loro dai ponti del disolfuro.La forma finale più piccola è la forma attiva di insulina.

Fonte: http://www.nbs.csudh.edu/chemistry/faculty/nsturm/CHE450/19_InsulinGlucagon.htm

• l’espressione Genica può essere modificata anche per la ripartizione delle proteine che vengono prodotte., Ad esempio, alcuni degli enzimi coinvolti nel metabolismo cellulare vengono scomposti poco dopo la loro produzione; questo fornisce un meccanismo per rispondere rapidamente alle mutevoli esigenze metaboliche.
• L’espressione genica può anche essere influenzata da segnali provenienti da altre cellule. Ci sono molti esempi in cui una molecola del segnale (per esempio, un ormone) da una cellula lega ad una proteina del ricevitore su una cellula dell’obiettivo ed avvia una sequenza dei cambiamenti biochimici (una via di trasduzione del segnale) che provocano i cambiamenti all’interno della cellula dell’obiettivo., Questi cambiamenti possono includere una trascrizione aumentata o diminuita come illustrato nella figura seguente.

• Il sistema di interferenza dell’RNA (RNAi) è un altro meccanismo attraverso il quale le cellule controllano l’espressione genica interrompendo la traduzione dell’mRNA. RNAi può anche essere usato per arrestare la traduzione delle proteine virali quando una cellula è infettata da un virus. Il sistema RNAi ha anche il potenziale per essere sfruttato terapeuticamente.,

RNAi

Alcuni virus a RNA invaderanno le cellule e introdurranno RNA a doppio filamento che utilizzerà il macchinario delle cellule per creare nuove copie di RNA virale e proteine virali. Il sistema di interferenza dell’RNA della cellula (RNAi) può impedire la replica dell’RNA virale. In primo luogo, un enzima soprannominato “Dicer” taglia qualsiasi RNA a doppio filamento che trova in pezzi lunghi circa 22 nucleotidi. Successivamente, i complessi proteici chiamati RISC (RNA-induced Silencing Complex) si legano ai frammenti di RNA a doppio filamento, lo avvolgono e quindi rilasciano uno dei fili, mantenendo l’altro., Il complesso RISC-RNA si legherà quindi a qualsiasi altro RNA virale con sequenze nucleotidiche corrispondenti a quelle sull’RNA collegato al complesso. Questo legame blocca la traduzione delle proteine virali almeno parzialmente, se non completamente. Il sistema RNAi potrebbe potenzialmente essere utilizzato per sviluppare trattamenti per geni difettosi che causano malattie. Il trattamento comporterebbe la creazione di un RNA a doppio filamento dal gene malato e l’introduzione nelle cellule per silenziare l’espressione di quel gene., Per una spiegazione illustrata di RNAi, vedere il breve, modulo Flash interattivo a http://www.pbs.org/wgbh/nova/body/rnai-explained.html

Il sistema di interferenza RNA è anche spiegato più completamente nel video qui sotto da Nature Video.

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