Stop and think about your bones: what images come to mind? Talvez um crânio com mandíbulas sorridentes, ou os fortes membros brancos que se esticam em direcção aos dedos das mãos e dos pés. Podes até pensar na medula óssea dentro deles, produzindo o sangue que corre nas tuas veias. Mas este não é o quadro completo, pois seu esqueleto esconde um segredo: está cheio de gordura, e ninguém sabe por quê.,
um mistério por resolver
este mistério por resolver é surpreendente. Os cientistas notaram pela primeira vez que a nossa medula óssea contém células que armazenam gordura, chamadas adipócitos, há mais de um século.1 Ter adipócitos em nossos ossos pode lhe parecer incomum, mas não é: nos mamíferos, o tecido adiposo da medula óssea (MAT) se desenvolve de forma constante após o nascimento e se acumula rapidamente durante a puberdade, de modo que, no momento em que chegamos à idade adulta, pode compreender até 70% do volume da medula óssea – isso representa mais de 8% da massa total de gordura!,2
MAT não se distribui uniformemente em torno do esqueleto, mas predomina nos braços e pernas. Este tapete periférico desenvolve-se cedo após o nascimento e raramente se esgota, sendo assim denominado “Tapete constitutivo” (cMAT).Em contraste, mais locais centrais, como a coluna vertebral, pélvis e esterno, bem como regiões mais proximais dos ossos longos, contêm menos MAT e mais medula vermelha hematopoiética (ver Figura)., Nestes locais, os adipócitos da medula são mais difusos e tendem a aumentar ou diminuir em resposta a fatores ambientais ou patológicos; assim, este depósito foi apelidado de “tapete regulamentado” (rMAT).3
outras propriedades dos adipócitos da medula também variam nestes locais esqueléticos, com potenciais implicações para o impacto do MAT na saúde e na doença.2,3 na verdade, o MAT aumenta ainda mais com o envelhecimento e em diversas condições clínicas, incluindo doenças esqueléticas, metabólicas e hematológicas (figura)., Consequentemente, o MAT está agora a atrair um interesse considerável enquanto potencial actor no desenvolvimento de numerosas doenças. No entanto, ao contrário dos tecidos adiposos brancos e Castanhos (WAT e BAT, respectivamente), o estudo do MAT tem sido relativamente limitado. Consequentemente, as funções fisiológicas e patológicas do tapete permanecem mal compreendidas.4 Então, qual é a função do MAT, e como ele pode afetar a saúde humana?
a distribuição anatómica, as associações clínicas e as funções potenciais do tecido adiposo da medula óssea (MAT)., A imagem do esqueleto é adaptada de kricun (1985).16 cMAT, Tapete constitutivo; rnat, Tapete regulamentado; TZD, tiazolidinedionas; FGF21, factor de crescimento dos fibroblastos 21; LMW/MMW/HMW, peso molecular baixo/médio/elevado. Kricun ME 1985 red-yellow marrow conversion: its effect on the location of some solitary bone lesions. Skeletal radiology 14 (1), pp. 10-19. ©International Skeletal Society 1985. Com a permissão do Springer.mau até ao osso?,
o aumento da adiposidade da medula óssea (BMA) está associado a uma menor densidade mineral óssea e a uma maior fragilidade óssea, por exemplo na osteoporose, envelhecimento e deficiência em estrogénios.5 isto tem motivado a pesquisa de como o MAT tem um impacto sobre a integridade esquelética.
uma possibilidade é que os adipócitos da medula óssea partilhem o mesmo precursor de células estaminais esqueléticas como osteoblastos formadores de ossos, caso em que pode ocorrer acumulação de MAT em detrimento do desenvolvimento de osteoblastos.,6 No entanto, embora isso seja verdade durante o desenvolvimento embrionário, não está firmemente estabelecido se este precursor comum persiste até a idade adulta para contribuir para a manutenção dos tecidos pós-natal.outra possibilidade é que os adipócitos da medula óssea segregem factores locais que afectam directamente a formação óssea e/ou estimulam a reabsorção óssea, aumentando assim o risco de fractura.Curiosamente, estas acções de paracrina podem também promover o crescimento de tumores no osso, quer se trate de cancros mielóides/linfóides primários, quer de metástases de outros locais (figura).,8,9
a acumulação de MAT é, portanto, má para a saúde óssea? Infelizmente, é muito cedo para dizer. Embora o aumento do risco de fractura possa estar associado a um risco elevado de fractura, o risco aumentado de fractura nem sempre está associado à perda óssea. O potencial impacto do MAT no desenvolvimento de tumores esqueléticos também permanece por entender. Tendo em conta os desafios que a osteoporose, o cancro do esqueleto e as doenças associadas ao envelhecimento colocam à saúde pública, a elucidação destas funções do MAT é um dos principais objectivos da investigação em curso.,Hematologia
a função chave da medula óssea é a produção de células sanguíneas, pelo que não é surpreendente que muitos dos primeiros estudos de MAT tenham sido realizados a partir de uma perspectiva hematológica. Geralmente, a diminuição da BMA está associada a aumento da hematopoiese, sugerindo um efeito supressivo do MAT.apoiando esta possibilidade, um documento histórico de 2009 revelou que o bloqueio da acumulação de esteiras aumenta a recuperação hematopoiética após transplante de medula óssea.,11 isto tem implicações translacionais importantes: muitos receptores de transplantes de medula óssea mostram uma fraca recuperação a longo prazo e, portanto, a supressão da adipogénese da medula pode representar uma nova abordagem terapêutica.no entanto, nem todos os dados suportam um efeito negativo na hematopoiese. Na verdade, pesquisas recentes sugerem que, no contexto dos transplantes de medula óssea, os adipócitos da medula segregam uma molécula chamada factor das células estaminais, através da qual promovem a hematopoiese e a regeneração das células estaminais hematopoiéticas.,Assim, quanto aos efeitos putativos do MAT sobre o osso, o seu impacto sobre a hematopoiese está a revelar-se mais complexo do que se suspeitava inicialmente (figura).
para além do osso: funções metabólicas e endócrinas
embora as funções de MAT no osso e na medula ainda não tenham sido conclusivamente estabelecidas, parece claro que os adipócitos da medula podem influenciar a homeostase esquelética e a hematopoiese através da secreção de factores de Acção Local. Mas MAT, como WAT, também segrega produtos endócrinos para exercer efeitos metabólicos sistêmicos?estudos recentes de nossos laboratórios e outros apoiam esta possibilidade., Numerosos relatórios mostram que os adipócitos da medula óssea produzem leptina, a hormona prototípica derivada dos adipócitos que tem uma grande influência sobre a homeostase energética, inflamação e função reprodutiva.7 descobrimos que, tal como em WAT,a expressão da leptina no tapete é suprimida em resposta à diminuição da ingestão calórica 13, demonstrando que o MAT e o WAT partilham mecanismos comuns para regular as suas funções endócrinas.se o MAT contribui para a leptina em circulação permanece desconhecido, mas a sua função como fonte de outros factores endócrinos está a tornar-se clara., Um grande foco de nossa pesquisa tem sido no MAT como uma fonte de adiponectina, o outro hormônio principal produzido pelo tecido adiposo. Apesar desta fonte de adipose, a adiponectina circulante é diminuída na obesidade e aumentada em estados de leveza, como durante a restrição calórica. Mesmo depois de 20 anos de extensa pesquisa sobre a adiponectina, a base para este chamado “paradoxo da adiponectina” tinha permanecido incompletamente compreendida; por que uma hormona derivada da adipose seria aumentada quando a WAT está em falta?foi através desta lente que começamos a ver o tapete numa nova luz., Em contraste com WAT, a formação de MAT aumenta em estados de fome, como durante a restrição calórica em animais e em pacientes humanos com anorexia nervosa.Tanto o MAT como a adiponectina circulante também aumentam em muitas outras condições, tais como envelhecimento, deficiência de estrogénios e após o tratamento com glucocorticóides ou medicamentos anti-diabéticos (figura).4 mas estas são meras coincidências, ou o MAT contribui de facto para a adiponectina em circulação?para responder a esta pergunta, combinamos observações clínicas com estudos em um modelo único de mouse que resiste à formação de MAT., Estas abordagens revelaram que, durante a restrição calórica,a expansão do MAT é necessária para o aumento total da adiponectina circulante 15, uma conclusão desde que apoiada por nossa pesquisa mais recente.A expansão de 4,13 MAT durante a restrição calórica também parece influenciar adaptações metabólicas no músculo esquelético.Não é claro se esta é via adiponectina ou outros factores endócrinos, mas sublinha o potencial do MAT para exercer efeitos sistémicos.,durante a última década, a crescente área de pesquisa de MAT tem avançado enormemente a nossa compreensão da formação e função de MAT. O MAT já não é considerado um “enchimento espacial” inerte na medula óssea, mas sim um tecido activo com diversas implicações na remodelação esquelética, na progressão tumoral, na regulação hematopoiética e nas funções endócrinas e metabólicas sistémicas. No entanto, o estudo do MAT ainda fica muito aquém do de WAT e BAT, e, portanto, muitas questões-chave ainda não foram respondidas com firmeza.,felizmente, uma vasta comunidade científica está agora a reunir-se em torno da investigação de materiais. O primeiro encontro internacional sobre a BMA foi realizado em Lille, França, em 2015, com reuniões de acompanhamento bem sucedidas em 2016 e 2017. Na reunião da BMA de 2017 em Lausanne, Suíça, os participantes votaram para estabelecer a Sociedade Internacional de adiposidade da medula óssea, que visa promover o conhecimento da BMA (www.bma-society.org). estes desenvolvimentos evidenciam o crescente interesse e entusiasmo pelo estudo do MAT., Por conseguinte, podemos estar confiantes de que os futuros esforços de investigação continuarão a desbloquear conhecimentos fundamentais da biologia do MAT, tanto como órgão endócrino como para além dele.,
William P Cawthorn, Chanceler e Companheiros de MRC e de Desenvolvimento de Carreira Colegas, da Universidade de British Heart foundation (Fundação Centro de Ciências Cardiovasculares da Universidade de Edimburgo, reino UNIDO
Ormond Um MacDougald, João Um Faulkner Colegiado Professor de Molecular e Fisiologia Integrativa, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, EUA
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