Society for Endocrinology-un’autorità leader mondiale sugli ormoni

Fermati e pensa alle tue ossa: quali immagini ti vengono in mente? Forse un teschio con mascelle ghignanti, o le forti membra bianche che si estendono verso le dita delle mani e dei piedi. Si potrebbe anche pensare al midollo osseo al loro interno, producendo il sangue che scorre attraverso le vene. Ma questo non è l’intero quadro, perché il tuo scheletro nasconde un segreto: è pieno di grasso e nessuno sa perché.,

UN MISTERO IRRISOLTO

Questo mistero irrisolto è sorprendente. Gli scienziati hanno notato per la prima volta che il nostro midollo osseo contiene cellule che immagazzinano il grasso, chiamate adipociti, oltre un secolo fa.1 Avere adipociti nelle nostre ossa potrebbe sembrare insolito, ma non lo è: nei mammiferi, il tessuto adiposo del midollo osseo (MAT) si sviluppa costantemente dopo la nascita e si accumula rapidamente durante la pubertà in modo tale che, quando raggiungiamo l’età adulta, può comprendere fino al 70% del volume del midollo osseo – questo rappresenta oltre l ‘ 8% della massa grassa totale!,2

La STUOIA non è distribuita uniformemente intorno allo scheletro, ma predomina invece nelle braccia e nelle gambe. Questo TAPPETINO periferico si sviluppa presto dopo la nascita ed è raramente esaurito, e quindi è stato definito “tappetino costitutivo” (cMAT).3 Al contrario, più siti centrali, come la colonna vertebrale, il bacino e lo sterno, così come le regioni più prossimali delle ossa lunghe, contengono meno midollo rosso OPACO e più ematopoietico (vedi Figura)., In questi siti, gli adipociti midollari sono più diffusi e tendono ad aumentare o diminuire in risposta a fattori ambientali o patologici; quindi, questo deposito è stato soprannominato “MAT regolamentato” (rMAT).3

Altre proprietà degli adipociti midollari variano anche in questi siti scheletrici, con potenziali implicazioni per l’impatto di MAT sulla salute e sulla malattia.2,3 Infatti, MAT aumenta ulteriormente con l’invecchiamento e in diverse condizioni cliniche, tra cui malattie scheletriche, metaboliche ed ematologiche (Figura)., Di conseguenza, MAT sta ora attirando un notevole interesse come potenziale attore nello sviluppo di numerose malattie. Tuttavia, a differenza dei tessuti adiposi bianchi e marroni (WAT e BAT rispettivamente), lo studio della STUOIA è stato relativamente limitato. Di conseguenza, le funzioni fisiologiche e patologiche di MAT rimangono poco conosciute.4 Quindi, qual è la funzione di MAT e in che modo potrebbe influire sulla salute umana?

MALE ALL’OSSO?,

L’aumento dell’adiposità del midollo osseo (BMA) è associato a una minore densità minerale ossea e ad una maggiore fragilità scheletrica, ad esempio nell’osteoporosi, nell’invecchiamento e nella carenza di estrogeni.5 Questo ha motivato la ricerca su come MAT ha un impatto sull’integrità scheletrica.

Una possibilità è che gli adipociti del midollo osseo condividano lo stesso precursore delle cellule staminali scheletriche degli osteoblasti che formano l’osso, nel qual caso l’accumulo di MAT potrebbe verificarsi a scapito dello sviluppo degli osteoblasti.,6 Tuttavia, mentre questo è vero durante lo sviluppo embrionale, non è fermamente stabilito se questo precursore comune persiste fino all’età adulta per contribuire al mantenimento postnatale del tessuto.

Un’altra possibilità è che gli adipociti del midollo osseo secernano fattori locali che compromettono direttamente la formazione ossea e / o stimolano il riassorbimento osseo, aumentando così il rischio di frattura.7 Curiosamente, tali azioni paracrine potrebbero anche promuovere la crescita di tumori all’interno dell’osso, sia che si tratti di tumori mieloidi/linfoidi primari, sia di metastasi da altre parti (Figura).,8,9

L’accumulo di MAT è quindi dannoso per la salute delle ossa? Sfortunatamente, è troppo presto per dirlo. Sebbene l’aumento del TAPPETO possa essere associato ad un elevato rischio di frattura, l’aumento del TAPPETO non è sempre associato alla perdita ossea. Anche il potenziale impatto di MAT sullo sviluppo del tumore scheletrico deve essere pienamente compreso. Date le sfide per la salute pubblica poste dall’osteoporosi, dai tumori scheletrici e dalle malattie associate all’invecchiamento, chiarire queste funzioni di MAT è uno degli obiettivi principali della ricerca in corso.,

EMATOLOGIA

La funzione chiave del midollo osseo è nella produzione di cellule del sangue, quindi non sorprende che molti dei primi studi su MAT siano stati perseguiti da una prospettiva ematologica. Generalmente, una diminuzione del BMA è associata ad un aumento dell’ematopoiesi,10 che suggerisce un effetto soppressivo del MAT.

A sostegno di questa possibilità, un documento storico del 2009 ha rivelato che l’accumulo di TAPPETINO bloccante migliora il recupero ematopoietico dopo il trapianto di midollo osseo.,11 Questo ha importanti implicazioni traslazionali: molti destinatari di trapianti di midollo osseo mostrano uno scarso recupero a lungo termine, e quindi sopprimere l’adipogenesi del midollo potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico.

Tuttavia, non tutti i dati supportano un effetto negativo sull ‘ ematopoiesi. Infatti, recenti ricerche suggeriscono che, nel contesto dei trapianti di midollo osseo, gli adipociti del midollo secernono una molecola chiamata fattore di cellule staminali, attraverso la quale promuovono l’ematopoiesi e la rigenerazione delle cellule staminali ematopoietiche.,12 Così, per quanto riguarda gli effetti putativi di MAT sull’osso, il suo impatto sull’ematopoiesi si sta rivelando più complesso di quanto inizialmente sospettato (Figura).

OLTRE L’OSSO: FUNZIONI METABOLICHE ED ENDOCRINE

Sebbene le funzioni di MAT all’interno dell’osso e del midollo rimangano da stabilire in modo conclusivo, sembra chiaro che gli adipociti midollari possono influenzare l’omeostasi scheletrica e l’ematopoiesi secernendo fattori che agiscono localmente. Ma MAT, come WAT, secerne anche prodotti endocrini per esercitare effetti metabolici sistemici?

Recenti studi dei nostri laboratori e di altri supportano questa possibilità., Numerosi rapporti mostrano che gli adipociti del midollo osseo producono leptina, l’ormone derivato dagli adipociti prototipo che ha una grande influenza sull’omeostasi energetica, sull’infiammazione e sulla funzione riproduttiva.7 Abbiamo scoperto che, come in WAT,l’espressione della leptina in MAT è soppressa in risposta alla diminuzione dell’apporto calorico, 13 dimostrando che MAT e WAT condividono meccanismi comuni per regolare le loro funzioni endocrine.

Se MAT contribuisca alla leptina circolante rimane sconosciuto, ma la sua funzione come fonte di altri fattori endocrini sta diventando chiara., Un obiettivo importante della nostra ricerca è stato su MAT come fonte di adiponectina, l’altro ormone principale prodotto dal tessuto adiposo. Nonostante questa fonte adiposa, l’adiponectina circolante è diminuita nell’obesità e aumentata negli stati di magrezza, come durante la restrizione calorica. Anche dopo 20 anni di ricerche approfondite sull’adiponectina, la base di questo cosiddetto “paradosso dell’adiponectina” era rimasta incompletamente compresa; perché un ormone derivato dall’adiposo sarebbe aumentato quando manca WAT?

È stato attraverso questo obiettivo che abbiamo iniziato a vedere MAT in una nuova luce., In netto contrasto con WAT, la formazione di MAT aumenta negli stati di fame, come durante la restrizione calorica negli animali e nei pazienti umani con anoressia nervosa.14 Sia la MAT che l’adiponectina circolante sono aumentate anche in molte altre condizioni, come l’invecchiamento, la carenza di estrogeni e dopo il trattamento con glucocorticoidi o farmaci anti-diabetici (Figura).4 Ma sono queste semplici coincidenze, o MAT effettivamente contribuire alla circolazione adiponectina?

Per rispondere a questa domanda, abbiamo combinato le osservazioni cliniche con gli studi in un modello unico del topo che resiste alla formazione della STUOIA., Questi approcci hanno rivelato che, durante la restrizione calorica, è necessaria l’espansione della STUOIA per gli aumenti completi dell’adiponectina circolante, 15 una conclusione poiché supportata dalla nostra ricerca più recente.4,13 MAT espansione durante la restrizione calorica sembra anche influenzare adattamenti metabolici all’interno del muscolo scheletrico.15 Non è chiaro se questo sia tramite adiponectina o altri fattori endocrini, ma sottolinea il potenziale di MAT di esercitare effetti sistemici.,

QUESTIONI FUTURE

Negli ultimi dieci anni, il fiorente campo della ricerca MAT ha enormemente avanzato la nostra comprensione della formazione e della funzione MAT. MAT non è più considerato un “riempitivo spaziale” inerte all’interno del midollo osseo, ma un tessuto attivo con diverse implicazioni per il rimodellamento scheletrico, la progressione tumorale, la regolazione ematopoietica e le funzioni endocrine e metaboliche sistemiche. Tuttavia, lo studio di MAT è ancora molto indietro rispetto a quello di WAT e BAT, e quindi molte domande chiave rimangono da rispondere con fermezza.,

Per fortuna, una vasta comunità scientifica si sta ora coalizzando attorno alla ricerca MAT. Il primo incontro internazionale sul BMA si è tenuto a Lille, in Francia, nel 2015, con incontri di follow-up di successo nel 2016 e nel 2017. Alla riunione 2017 di BMA a Losanna, Svizzera, i partecipanti hanno votato per istituire la Società internazionale di adiposità del midollo osseo, che mira a far progredire la conoscenza di BMA (www.bma-society.org). Questi sviluppi evidenziano il crescente interesse ed entusiasmo per lo studio di MAT., Pertanto, possiamo essere fiduciosi che i futuri sforzi di ricerca continueranno a sbloccare la conoscenza fondamentale della biologia MAT, sia come organo endocrino che oltre.,

William P Cawthorn, Rettore Compagno e MRC Sviluppo di Carriera Compagni di Università a British Heart foundation, Fondazione Centro di Scienze Cardiovascolari, Università di Edimburgo, regno UNITO

Ormond Un MacDougald, Giovanni Faulkner Collegiata, il Professor di biologia Molecolare e Fisiologia Integrativa, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

1. Muir R & Drummond WB 1893 Gazzetta di Anatomia & Fisiologia 28 125-141.
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