lorsque Zhigang He, PhD, a ouvert un laboratoire à L’hôpital pour enfants de Boston il y a 15 ans, il espérait trouver un moyen de régénérer les fibres nerveuses chez les personnes atteintes de lésions de la moelle épinière. En tant que mandataire, il a étudié les lésions du nerf optique, qui provoquent la cécité dans le glaucome — une maladie affectant plus de quatre millions d’américains — et parfois dans les traumatismes crâniens.,
en expérimentant avec différents gènes favorisant la croissance et en bloquant les inhibiteurs de croissance naturels, il a pu obtenir des fibres nerveuses optiques, ou axones, pour atteindre des longueurs de plus en plus grandes chez la souris. Mais qu’en vision? Les animaux pourraient-ils voir?
» la question était, cet axone régénérant est-il fonctionnel? »dit-il, qui fait partie du Département de neurologie pour enfants de Boston et du Centre de neurobiologie F. M. Kirby.
D’autres équipes, y compris le laboratoire de Larry Benowitz, PhD, à Boston Children’s, ont pu obtenir une vision partielle., Mais ils se sont appuyés sur des techniques génétiques qui ne peuvent être effectuées qu’en laboratoire, et des méthodes ont impliqué la suppression ou le blocage des gènes suppresseurs de tumeur, ce qui encourage la régénération mais pourrait également favoriser le cancer.
Une étude publiée aujourd’hui par Cell, dirigée par lui et Michela Fagiolini, PhD, démontre que la vision peut être restaurée en utilisant une approche qui pourrait être appliquée de manière réaliste en clinique et n’interfère pas avec les gènes suppresseurs de tumeur.,
dans les tests optomoteurs, ci-dessus, des souris auparavant aveugles ont tourné la tête pour suivre les schémas de déplacement des barres après avoir reçu le traitement. « En rendant les barres de plus en plus minces, nous avons constaté que les animaux pouvaient non seulement voir, mais qu’ils amélioraient considérablement leur visibilité”, explique Fagiolini.
amener les nerfs à conduire
He, Fagiolini et ses collègues ont commencé avec la thérapie génique pour fournir trois facteurs de croissance clés (ostéopontine, facteur de croissance analogue à l’insuline 1 et facteur neurotrophique ciliaire., Cette approche a permis aux axones de se régénérer et même de former des connexions, ou synapses, avec leurs cellules cibles dans le cerveau. Mais les axones n’étaient pas capables de transporter des signaux de l’œil au cerveau, car ils manquaient de myéline, une gaine isolante qui aide à propager les signaux nerveux sur de longues distances.
« Nous avons constaté que les axones régénérés ne sont pas myélinisés et ont une très mauvaise conduction — la vitesse de déplacement n’est pas assez élevée pour soutenir la vision”, explique-t-il. « Nous avions besoin d’un moyen de surmonter ce problème., »
en se tournant vers la littérature médicale, ils ont appris qu’un bloqueur des canaux potassiques, la 4-aminopyridine (4-AP), aide à renforcer les signaux nerveux lorsque la myéline est absente. Le médicament est commercialisé sous le nom D’AMPYRA pour la sclérose en plaques, ce qui implique également une perte de myéline. Quand ils l’ont ajouté, les signaux ont pu parcourir la distance.,
un paradigme pour traiter le glaucome et les lésions du nerf optique
alors que l’étude a utilisé un virus de thérapie génique appelé AAV pour délivrer les facteurs de croissance, lui et Fagiolini testent si l’injection d’un « cocktail” de protéines de facteur de croissance directement dans l’œil pourrait être tout aussi efficace.
« Nous essayons de mieux comprendre les mécanismes et la fréquence à laquelle les protéines devraient être injectées”, explique-t-il., « Le virus de thérapie génique que nous avons utilisé est approuvé pour une étude clinique dans les maladies oculaires, mais un médicament serait encore meilleur. »
avec un coup de pied de régénération, 4-AP ou un médicament similaire pourrait alors être administré par voie systémique pour maintenir la conduction nerveuse. Parce que 4-AP a des effets secondaires potentiels, y compris des convulsions s’il est administré de manière chronique, lui et Fagiolini ont commencé à tester des dérivés (pas encore approuvés par la FDA) qui sont potentiellement plus sûrs pour une utilisation à long terme.,
et ils testent davantage les souris pour mieux comprendre l’étendue de la récupération visuelle et si leur approche pourrait amener la myéline à repousser au fil du temps.
« Les médicaments pourraient devoir être associés à un entraînement visuel pour faciliter la récupération”, explique Fagiolini. « Mais maintenant, nous avons un paradigme à faire avancer. »
Fengfeng Bei, PhD, et Hing Cheong (Henry) Lee, PhD, du Centre de neurobiologie F. M. Kirby à Boston Children’s, ont été les co-premiers auteurs de l’article. L’étude a été soutenue par le National Eye Institute (NIH grant EY021526), le Miriam et Sheldon G., Adelson Fondation pour la Recherche Médicale et le Centre de Georgetown pour la Plasticité du Cerveau et de la Récupération.
