Die Gentherapie erzielte eine umfangreiche Regeneration des Sehnervs, wie in Weiß gezeigt, aber das Hinzufügen eines kaliumkanalblockierenden Arzneimittels war der Schritt, der zur Wiederherstellung des Sehvermögens erforderlich war.funktion. In Zukunft könnte es möglich sein, die Gentherapie zu überspringen und Wachstumsfaktoren direkt zu injizieren., (Fengfeng Bei, PhD, Boston Children ‚ s Hospital)

Als Zhigang He, PhD, vor 15 Jahren ein Labor am Boston Children ‚ s Hospital gründete, hoffte er, einen Weg zu finden, Nervenfasern bei Menschen mit Rückenmarksverletzungen zu regenerieren. Als Proxy untersuchte er Sehnervenverletzungen, die Blindheit beim Glaukom verursachen-ein Zustand, von dem mehr als vier Millionen Amerikaner betroffen sind-und manchmal bei Kopftraumata.,

Indem er mit verschiedenen wachstumsfördernden Genen experimentierte und natürliche Wachstumshemmer blockierte, konnte er Sehnervenfasern oder Axone dazu bringen, bei Mäusen immer länger zu wachsen. Aber was ist mit Vision? Konnten die Tiere sehen?

„Die Frage war, ist dieses regenerierende Axon funktionsfähig?“sagt er, der Teil der Boston Children‘ s Department of Neurology und des F. M. Kirby Neurobiology Center ist.

Andere Teams, darunter das Labor von Larry Benowitz, PhD, bei Boston Children ‚ s, konnten partielle Sehkraft erreichen., Aber sie haben sich auf genetische Techniken verlassen, die nur in einem Labor durchgeführt werden können, und Methoden haben das Löschen oder Blockieren von Tumorsuppressorgenen beinhaltet, was die Regeneration fördert, aber auch Krebs fördern könnte.

Eine heute von Cell veröffentlichte Studie unter der Leitung von He und Michela Fagiolini, PhD, zeigt, dass das Sehvermögen mithilfe eines Ansatzes wiederhergestellt werden kann, der realistisch in der Klinik angewendet werden kann und die Tumorsuppressorgene nicht beeinträchtigt.,

In optomotorischen Tests drehten zuvor blinde Mäuse nach der Behandlung den Kopf, um Bewegungsmustern zu folgen. „Indem wir die Stäbe dünner und dünner machten, stellten wir fest, dass die Tiere nicht nur sehen konnten, sondern sich auch deutlich verbesserten, wie gut sie sehen konnten“, sagt Fagiolini.

Nerven zum Verhalten bringen

Er, Fagiolini und Kollegen begannen mit der Gentherapie, um drei wichtige Wachstumsfaktoren (Osteopontin, insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 und neurotropher Ziliarfaktor) zu liefern., Dieser Ansatz brachte Axone dazu, Verbindungen oder Synapsen mit ihren Zielzellen im Gehirn zu regenerieren und sogar zu bilden. Aber die Axone waren nicht in der Lage, Signale vom Auge zum Gehirn zu tragen, weil ihnen Myelin fehlte, eine isolierende Hülle, die hilft, Nervensignale über große Entfernungen zu verbreiten.

„Wir haben festgestellt, dass die regenerierten Axone nicht myelinisiert sind und eine sehr schlechte Leitung haben — die Reisegeschwindigkeit ist nicht hoch genug, um das Sehen zu unterstützen“, sagt Er. „Wir brauchten einen Weg, um dieses Problem zu überwinden.,“

In Bezug auf die medizinische Literatur erfuhren sie, dass ein Kaliumkanalblocker, 4-Aminopyridin (4-AP), die Nervensignale stärkt, wenn Myelin fehlt. Das Medikament wird als AMPYRA für Multiple Sklerose vermarktet, die auch einen Verlust von Myelin beinhaltet. Als sie es hinzufügten, konnten die Signale die Entfernung gehen.,

L-R: Henry Lee, Fengfeng Bei, Zhigang He, Michela Fagiolini

Ein Paradigma zur Behandlung von Glaukom und Sehnervenverletzungen

Während die Studie ein gentherapeutisches Virus namens AAV verwendete, um die Wachstumsfaktoren, Er und Fagiolini testen, ob die Injektion eines „Cocktails“ aus Wachstumsfaktorproteinen direkt in das Auge gleichermaßen wirksam sein könnte.

„Wir versuchen, die Mechanismen besser zu verstehen und wie oft die Proteine injiziert werden müssten“, sagt Er., „Das von uns verwendete Gentherapievirus ist für klinische Studien bei Augenkrankheiten zugelassen, aber ein Medikament wäre noch besser.“

Mit einem Kick-Start könnte 4-AP oder ein ähnliches Medikament dann systemisch verabreicht werden, um die Nervenleitung aufrechtzuerhalten. Da 4-AP potenzielle Nebenwirkungen hat, einschließlich Anfälle, wenn sie chronisch verabreicht werden, haben Er und Fagiolini damit begonnen, Derivate (noch nicht von der FDA zugelassen) zu testen, die für die Langzeitanwendung potenziell sicherer sind.,

Und sie testen die Mäuse weiter, um das Ausmaß der visuellen Erholung besser zu verstehen und ob ihr Ansatz Myelin im Laufe der Zeit nachwachsen lässt.

„Die Medikamente müssen möglicherweise mit visuellem Training kombiniert werden, um die Genesung zu erleichtern“, sagt Fagiolini. „Aber jetzt haben wir ein Paradigma, um voranzukommen.“

Fengfeng Bei, PhD, und Hing Cheong (Henry) Lee, PhD, des F. M. Kirby Neurobiology Center am Boston Children ‚ s, waren Co-Erstautoren des Papiers. Die Studie wurde vom National Eye Institute (NIH Grant EY021526), Miriam und Sheldon G unterstützt., Adelson Medical Research Foundation und des Georgetown Center for Brain Plasticity and Recovery.