Society for Endocrinology-en världsledande myndighet på hormoner

sluta och tänk på dina ben: vilka bilder kommer att tänka på? Kanske en skalle med flinande käkar, eller de starka vita lemmarna sträcker sig ut mot fingrarna och tårna. Du kanske till och med tänker på benmärgen inom dem och producerar blodet som går genom dina ådror. Men det här är inte hela bilden, för ditt skelett döljer en hemlighet: den är full av fett, och ingen vet varför.,

ett olöst mysterium

detta olösta mysterium är överraskande. Forskare märkte först att vår benmärg innehåller fettlagrande celler, kallade adipocyter, för över ett sekel sedan.1 med adipocyter i våra ben kan slå dig som ovanligt, men det är inte: hos däggdjur, benmärgs fettvävnad (Matta) utvecklas stadigt efter födseln och ackumuleras snabbt under puberteten så att när vi når vuxen ålder, kan det omfatta upp till 70% av benmärgsvolymen – detta representerar över 8% av den totala fettmassan!,2

mattan fördelas inte jämnt runt skelettet, utan dominerar i stället i armar och ben. Denna perifera Matta utvecklas tidigt efter födseln och är sällan utarmat, och därmed har kallats ”konstitutiv Matta” (CMAT).3 däremot innehåller mer centrala områden, såsom ryggraden, bäckenet och bröstbenet, liksom mer proximala regioner i de långa benen, mindre matta och mer hematopoetisk röd benmärg (se figur)., På dessa platser är benmärgsdipocyter mer diffusa och tenderar att öka eller minska som svar på miljömässiga eller patologiska faktorer.därför har detta depå kallats ”reglerad Matta” (rMAT).3

andra egenskaper hos benmärgsdipocyter varierar också över dessa skelettställen, med potentiella konsekvenser för MAT: s inverkan på hälsa och sjukdom.2,3 faktum är att MAT ökar ytterligare med åldrande och i olika kliniska tillstånd, inklusive skelett -, metaboliska och hematologiska sjukdomar (figur)., Följaktligen lockar MAT nu stort intresse som en potentiell aktör i utvecklingen av många sjukdomar. Till skillnad från vita och bruna fettvävnader (WAT respektive BAT) har studien av matta varit relativt begränsad. Följaktligen förblir de fysiologiska och patologiska funktionerna hos mattan dåligt förstådda.4 Så, vad är funktionen av matta, och hur kan det påverka människors hälsa?

dåligt för benet?,

ökad benmärgsdipositet (BMA) är associerad med lägre bentäthet och ökad skelettskörhet, till exempel vid osteoporos, åldrande och östrogenbrist.5 Detta har motiverat forskning om hur MAT påverkar skelettets integritet.

en möjlighet är att benmärgs adipocyter delar samma skelettstamcellsprekursor som benbildande osteoblaster, i vilket fall mat ackumulering kan uppstå på bekostnad av osteoblast utveckling.,6 även om detta är sant under embryonal utveckling är det dock inte fast etablerat om denna gemensamma prekursor kvarstår fram till vuxen ålder för att bidra till postnatal vävnadsunderhåll.

en annan möjlighet är att benmärgsdipocyter utsöndrar lokala faktorer som direkt försämrar benbildning och/eller stimulerar benresorption, vilket ökar frakturrisken.7 Intriguingly kan sådana parakrinåtgärder också främja tillväxten av tumörer i benet, oavsett om det är primär myeloid/lymfoid cancer eller metastaser från annat håll (figur).,8,9

är mat ackumulering därför dåligt för benhälsa? Tyvärr är det för tidigt att berätta. Även om ökad matta kan vara associerad med förhöjd frakturrisk, är ökad Matta inte alltid associerad med benförlust. Den potentiella effekten av matta på skeletttumörutvecklingen återstår också att fullständigt förstå. Med tanke på de folkhälsoproblem som benskörhet, skelettcancer och åldringsrelaterade sjukdomar innebär är det ett viktigt mål för pågående forskning att belysa dessa funktioner hos MAT.,

hematologi

benmärgens nyckelfunktion är i blodcellsproduktionen, så det är inte förvånande att många av de tidigaste studierna av matta genomfördes ur ett hematologiskt perspektiv. I allmänhet är minskad BMA associerad med ökad hematopoiesis, 10 vilket tyder på en undertryckande effekt av MAT.

stödja denna möjlighet, en milstolpe 2009 papper visade att blockering Matta ackumulering ökar hematopoetisk återhämtning efter benmärgstransplantation.,11 Detta har viktiga translationella konsekvenser: många mottagare av benmärgstransplantationer visar dålig långsiktig återhämtning, och därför kan undertryckande av benmärgsdipogenesen utgöra ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt.

Alla data stöder dock inte en negativ effekt på hematopoiesen. Faktum är att ny forskning tyder på att benmärgsdipocyter i samband med benmärgstransplantationer utsöndrar en molekyl som kallas stamcellsfaktor, genom vilken de främjar hematopoiesis och regenerering av hematopoietiska stamceller.,12 när det gäller Matt: s förmodade effekter på ben har dess inverkan på hematopoesen visat sig vara mer komplex än vad som först misstänks (figur).

bortom benet: metaboliska och endokrina funktioner

även om MAT: s funktioner i benmärgen fortfarande är slutgiltigt fastställda, verkar det klart att benmärgsdipocyter kan påverka skeletthomeostas och hematopoiesis genom att utsöndra lokalt verkande faktorer. Men MAT, som WAT, utsöndrar också endokrina produkter för att utöva systemiska metaboliska effekter?

nya studier från våra laboratorier och andra stöder denna möjlighet., Många rapporter visar att benmärgs adipocyter producerar leptin, det prototypiska adipocytderiverade hormonet som har ett stort inflytande över energihomeostas, inflammation och reproduktiv funktion.7 Vi har funnit att, som i WAT,leptin uttryck i MAT undertrycks som svar på minskat kaloriintag, 13 visar att matta och WAT delar gemensamma mekanismer för att reglera sina endokrina funktioner.

huruvida MAT bidrar till cirkulerande leptin är fortfarande okänt, men dess funktion som källa till andra endokrina faktorer blir tydlig., Ett stort fokus för vår forskning har varit på matta som en källa till adiponectin, det andra stora hormonet som produceras av fettvävnad. Trots denna fettkälla minskar cirkulerande adiponectin i fetma och ökar i tillstånd av leanness, såsom under kaloribegränsning. Även efter 20 års omfattande forskning om adiponectin hade grunden för denna så kallade ”adiponectin paradox” varit ofullständigt förstådd; varför skulle ett fettderiverat hormon ökas när WAT saknas?

det var genom denna lins som vi började visa matta i ett nytt ljus., I skarp kontrast till WAT ökar MATBILDNINGEN i svält tillstånd, såsom under kaloribegränsning hos djur och hos mänskliga patienter med anorexia nervosa.14 både MAT och cirkulerande adiponektin ökar också under många andra förhållanden, såsom åldrande, östrogenbrist och efter behandling med glukokortikoider eller anti-diabetiska läkemedel (figur).4 men är dessa bara tillfälligheter, eller matta faktiskt bidra till cirkulerande adiponectin?

för att svara på denna fråga kombinerade vi kliniska observationer med studier i en unik musmodell som motstår MATBILDNING., Dessa metoder visade att, under kalorirestriktion, MAT expansion krävs för de fullständiga ökningarna i cirkulerande adiponectin, 15 en slutsats sedan stöds av vår nyare forskning.4,13 MAT expansion under kalorirestriktion verkar också påverka metaboliska anpassningar inom skelettmuskulaturen.15 Det är oklart om detta sker via adiponektin eller andra endokrina faktorer, men det understryker MAT: s potential att utöva systemiska effekter.,

framtida frågor

under det senaste decenniet har det växande fältet för matforskning enormt avancerat vår förståelse för MATBILDNING och funktion. MAT anses inte längre vara ett inert ”rymdfyllmedel” i benmärgen, utan en aktiv vävnad med olika effekter på skelettremodellering, Tumörprogression, hematopoetisk reglering och systemiska endokrina och metaboliska funktioner. Ändå faller studien av matta fortfarande långt bakom WAT och BAT, och därför återstår många nyckelfrågor att besvaras bestämt.,

Tack och lov samverkar ett brett vetenskapligt samfund nu kring matforskning. Det första internationella mötet om BMA hölls i Lille, Frankrike, 2015, med framgångsrika uppföljningsmöten under 2016 och 2017. Vid 2017 BMA-mötet i Lausanne, Schweiz röstade deltagarna för att etablera det internationella benmärgs Adiposity Society, som syftar till att främja kunskap om BMA (www.bma-society.org). denna utveckling belyser det ökande intresset och entusiasmen för studier av matta., Därför kan vi vara säkra på att framtida forskningsinsatser kommer att fortsätta att låsa upp grundläggande kunskaper om MATBIOLOGI, både som ett endokrina organ och bortom.,

William P Cawthorn, Rektor Karl och MRC karriärutveckling Kolleger, Universitet/British Heart Foundation Centre för Hjärt-Science, University of Edinburgh, STORBRITANNIEN

Ormond En MacDougald, John A Faulkner Kollegialt Professor i Molekylär-och Integrativ Fysiologi, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, USA

1. Muir R & Drummond WB 1893 Tidning Anatomi & Fysiologi 28 125-141.
2. Scheller EL et al. 2016 Trender i Endokrinologi & Ämnesomsättning 27 392-403.,
3. Scheller EL et al. 2015 Nature Communications 6 7808.
4. Scheller EL et al. 2016 Fettceller 5 251-269.
5. Schwartz AV 2015 Gränser i Endokrinologi (Lausanne) 6 40.
6. Upphängningen JM et al. 1996 Ben 19 421-428.
7. Sulston RJ & Cawthorn WP 2016 Hormon Molekylärbiologi och Klinisk Undersökning 28 21-38.
8. Shafat MS et al. 2017 Blod 129 1320-1332.
9. Morris EV & Edwards CM 2016 Gränser i Endokrinologi (Lausanne) 7 90.
10. Horowitz MC et al. 2017 Fettceller 6 193-204.,
11. Naveiras O et al. 2009 Natur 460 259-263.
12. Zhou BO et al. 2017 Naturcellsbiologi 19 891-903.
13. Cawthorn WP et al. 2016 Endokrinologi 157 508-521.
14. Ghali o et al. 2016 Gränser i Endokrinologi (Lausanne) 7 125.
15. Cawthorn WP et al. 2014 Cellmetabolism 20 368-375.
16. Kricun MIG 1985 Skelett Radiologi 14 10-19.