toen Zhigang He, PhD, 15 jaar geleden een lab startte in het Boston Children ‘ s Hospital, hoopte hij een manier te vinden om zenuwvezels te regenereren bij mensen met ruggenmergletsel. Als proxy bestudeerde hij oogzenuwletsel, wat blindheid veroorzaakt in glaucoom – een aandoening die meer dan vier miljoen Amerikanen treft-en soms in hoofdtrauma.,
door te experimenteren met verschillende groeibevorderende genen en natuurlijke groeiremmers te blokkeren, was hij in staat om oogzenuwvezels, of axonen, te laten groeien tot grotere en grotere lengtes bij muizen. Maar hoe zit het met visie? Konden de dieren het zien?
” de vraag was, is dit regenererende axon functioneel?”zegt hij, die deel uitmaakt van Boston Children’ s Department of Neurology en F. M. Kirby Neurobiology Center.andere teams, waaronder het lab van Larry Benowitz, PhD, van Boston Children ‘ s, zijn in staat geweest om partial vision te bereiken., Maar ze vertrouwden op genetische technieken die alleen in een lab kunnen worden gedaan, en methoden omvatten het verwijderen of blokkeren van tumorontstoringsgenen, wat regeneratie aanmoedigt, maar ook kanker kan bevorderen.
Een vandaag gepubliceerde studie van Cell, geleid door He en Michela fagiolini, PhD, toont aan dat het gezichtsvermogen kan worden hersteld met behulp van een aanpak die realistisch kan worden toegepast in de kliniek en niet interfereert met tumor suppressor genen.,
in optomotorische tests, hierboven, draaiden voorheen blinde muizen hun hoofd om patronen van bewegende staven te volgen na de behandeling. “Door de tralies dunner en dunner te maken, ontdekten we dat de dieren niet alleen konden zien, maar ook aanzienlijk verbeterden in hoe goed ze konden zien”, zegt Fagiolini.He, Fagiolini en collega ‘ s begonnen met gentherapie om drie belangrijke groeifactoren te leveren (osteopontine, insuline-achtige groeifactor 1 en ciliaire neurotrofe factor., Deze aanpak zorgde ervoor dat axonen regenereren en zelfs verbindingen of synapsen vormen met hun doelcellen in de hersenen. Maar de axonen waren niet in staat om signalen helemaal van het oog naar de hersenen te dragen, omdat ze myeline ontbraken, een isolerende schede die zenuwsignalen over lange afstanden verspreidt.
“We vonden dat de geregenereerde axonen niet gemyelineerd zijn en een zeer slechte geleiding hebben — de rijsnelheid is niet hoog genoeg om het gezichtsvermogen te ondersteunen,” zegt hij. “We hadden een manier nodig om dit probleem op te lossen.,”
wat de medische literatuur betreft, leerden ze dat een kaliumkanaalblokker, 4-aminopyridine (4-AP), zenuwsignalen helpt versterken wanneer myeline afwezig is. Het geneesmiddel wordt op de markt gebracht als AMPYRA voor multiple sclerose, die ook gepaard gaat met een verlies van myeline. Toen ze het toevoegden, konden de signalen de afstand overbruggen.,
Een paradigma voor de behandeling van glaucoom en de oogzenuw letsel
Tijdens de studie gebruikt een gentherapie-virus AAV te leveren van de factoren die de groei, Hij en Fagiolini testen of het injecteren van een “cocktail” van de factor van de groei eiwitten direct in het oog kon even effectief te zijn.
” We proberen de mechanismen beter te begrijpen en hoe vaak de eiwitten moeten worden geïnjecteerd,” zegt hij., “Het gentherapie virus dat we gebruikten is goedgekeurd voor klinisch onderzoek naar oogziekten, maar een medicijn zou nog beter zijn.”
met regeneratie kick-start, kon 4-AP of een vergelijkbaar geneesmiddel vervolgens systemisch worden gegeven om de zenuwgeleiding te handhaven. Omdat 4-AP potentiële bijwerkingen met inbegrip van beslagleggingen heeft als chronisch gegeven, zijn hij en Fagiolini begonnen met het testen van derivaten (nog niet FDA-goedgekeurd) die potentieel veiliger zijn voor langdurig gebruik.,
en ze testen de muizen verder om beter inzicht te krijgen in de mate van visueel herstel en of hun aanpak myeline in de loop van de tijd zou kunnen doen hergroeien.
” de drugs moeten mogelijk worden gecombineerd met visuele training om herstel te vergemakkelijken,” zegt Fagiolini. “Maar nu hebben we een paradigma om vooruit te komen.”
Fengfeng Bei, PhD, en Hing Cheong (Henry) Lee, PhD, van het F. M. Kirby Neurobiology Center at Boston Children ‘ s, waren co-eerste auteurs op het artikel. De studie werd ondersteund door het National Eye Institute (NIH grant EY021526), de Miriam en Sheldon G., Adelson Medical Research Foundation en het Georgetown Center for Brain Plasticity and Recovery.
