Quando Zhigang He, PhD, ha iniziato un laboratorio al Boston Children’s Hospital 15 anni fa, sperava di trovare un modo per rigenerare le fibre nervose nelle persone con lesioni del midollo spinale. Come proxy, ha studiato la lesione del nervo ottico, che causa la cecità nel glaucoma – una condizione che colpisce più di quattro milioni di americani-e talvolta nel trauma cranico.,
Sperimentando diversi geni che promuovono la crescita e bloccando gli inibitori della crescita naturale, è stato in grado di far crescere le fibre del nervo ottico, o assoni, a lunghezze sempre maggiori nei topi. Ma che dire della visione? Potrebbero vedere gli animali?
” La domanda era: questo assone rigenerante è funzionale?”dice Lui, che fa parte del Dipartimento di Neurologia dei bambini di Boston e del Centro di neurobiologia di F. M. Kirby.
Altri team, tra cui il laboratorio di Larry Benowitz, PhD, presso Boston Children’s, sono stati in grado di ottenere una visione parziale., Ma hanno fatto affidamento su tecniche genetiche che possono essere fatte solo in laboratorio, e i metodi hanno comportato l’eliminazione o il blocco dei geni soppressori del tumore, che incoraggia la rigenerazione ma potrebbe anche promuovere il cancro.
Uno studio pubblicato oggi da Cell, guidato da Lui e Michela Fagiolini, PhD, dimostra che la visione può essere ripristinata utilizzando un approccio che potrebbe realisticamente essere applicato in clinica e non interferisce con i geni soppressori del tumore.,
Nei test optomotori, sopra, topi precedentemente ciechi hanno girato la testa per seguire schemi di barre mobili dopo il trattamento. “Rendendo le barre sempre più sottili, abbiamo scoperto che gli animali non solo potevano vedere, ma miglioravano significativamente nel modo in cui potevano vedere”, dice Fagiolini.
Ottenere i nervi per condurre
Lui, Fagiolini e colleghi hanno iniziato con la terapia genica per fornire tre fattori di crescita chiave (osteopontin, fattore di crescita insulino-simile 1 e fattore neurotrofico ciliare., Questo approccio ha permesso agli assoni di rigenerarsi e persino di formare connessioni, o sinapsi, con le loro cellule bersaglio nel cervello. Ma gli assoni non erano in grado di trasportare segnali dall’occhio al cervello, perché mancavano di mielina, una guaina isolante che aiuta a propagare i segnali nervosi su lunghe distanze.
” Abbiamo scoperto che gli assoni rigenerati non sono mielinizzati e hanno una conduzione molto scarsa — la velocità di viaggio non è abbastanza alta da supportare la visione”, afferma. “Avevamo bisogno di un modo per superare questo problema.,”
Passando alla letteratura medica, hanno appreso che un bloccante dei canali del potassio, 4-aminopiridina (4-AP), aiuta a rafforzare i segnali nervosi quando la mielina è assente. Il farmaco è commercializzato come AMPYRA per la sclerosi multipla, che comporta anche una perdita di mielina. Quando l’hanno aggiunto, i segnali sono stati in grado di andare lontano.,
Un paradigma per il trattamento del glaucoma e del nervo ottico lesioni
Mentre lo studio ha utilizzato una terapia genica chiamato virus AAV per consegnare i fattori di crescita, Lui e i Fagiolini sono i test se l’iniezione di un “cocktail” di fattore di crescita proteine direttamente in un occhio, potrebbe essere altrettanto efficace.
” Stiamo cercando di capire meglio i meccanismi e la frequenza con cui le proteine dovrebbero essere iniettate”, dice., “Il virus della terapia genica che abbiamo usato è approvato per lo studio clinico nelle malattie degli occhi, ma un farmaco sarebbe ancora meglio.”
Con rigenerazione kick-started, 4-AP o un farmaco simile potrebbe quindi essere somministrato a livello sistemico per mantenere la conduzione nervosa. Poiché 4-AP ha potenziali effetti collaterali tra cui convulsioni se somministrato cronicamente, Lui e Fagiolini hanno iniziato a testare derivati (non ancora approvati dalla FDA) che sono potenzialmente più sicuri per l’uso a lungo termine.,
E stanno ulteriormente testando i topi per capire meglio l’entità del recupero visivo e se il loro approccio potrebbe far ricrescere la mielina nel tempo.
” I farmaci potrebbero dover essere abbinati all’allenamento visivo per facilitare il recupero”, afferma Fagiolini. “Ma ora abbiamo un paradigma da spingere in avanti.”
Fengfeng Bei, PhD, e Hing Cheong (Henry) Lee, PhD, del F. M. Kirby Neurobiology Center presso Boston Children’s, sono stati co-primi autori sulla carta. Lo studio è stato supportato dal National Eye Institute (NIH grant EY021526), Miriam e Sheldon G., Adelson Medical Research Foundation e il Georgetown Center for Brain Plasticity and Recovery.
