Cuando Zhigang He, PhD, comenzó un laboratorio en Boston Children’s Hospital hace 15 años, esperaba encontrar una manera de regenerar las fibras nerviosas en personas con lesión de la médula espinal. Como representante, estudió la lesión del nervio óptico, que causa ceguera en el glaucoma, una condición que afecta a más de cuatro millones de estadounidenses, y a veces en el trauma de la cabeza.,
experimentando con diferentes genes promotores del crecimiento y bloqueando inhibidores naturales del crecimiento, fue capaz de hacer que las fibras del nervio óptico, o axones, crecieran a longitudes cada vez mayores en ratones. ¿Pero qué pasa con la visión? ¿Podrían los animales ver?
«la pregunta era, ¿este axón regenerador es funcional?»dice él, que es parte del Departamento de Neurología infantil de Boston y del Centro de Neurobiología F. M. Kirby.
otros equipos, incluido el laboratorio de Larry Benowitz, PhD, en Boston Children’s, han podido lograr una visión parcial., Pero se han basado en técnicas genéticas que solo se pueden hacer en un laboratorio, y los métodos han incluido la eliminación o el bloqueo de genes supresores de tumores, lo que fomenta la regeneración, pero también podría promover el cáncer.
Un estudio publicado hoy por Cell, dirigido por él y Michela Fagiolini, PhD, demuestra que la visión se puede restaurar utilizando un enfoque que podría aplicarse de manera realista en la clínica y no interfiere con los genes supresores de tumores.,
en las pruebas optomotoras, arriba, los ratones previamente ciegos voltearon sus cabezas para seguir patrones de barras móviles después de recibir el tratamiento. «Al hacer las barras cada vez más delgadas, descubrimos que los animales no solo podían ver, sino que mejoraban significativamente en lo bien que podían ver», dice Fagiolini.
conseguir que los nervios conduzcan
He, Fagiolini y sus colegas comenzaron con la terapia génica para administrar tres factores de crecimiento clave (osteopontina, factor de crecimiento similar a la insulina 1 y factor neurotrófico ciliar., Este enfoque hizo que los axones se regeneraran e incluso formaran conexiones, o sinapsis, con sus células objetivo en el cerebro. Pero los axones no eran capaces de transportar señales desde el ojo hasta el cerebro, porque carecían de mielina, una vaina aislante que ayuda a propagar las señales nerviosas a largas distancias.
«descubrimos que los axones regenerados no están mielinizados y tienen una conducción muy pobre: la velocidad de desplazamiento no es lo suficientemente alta como para soportar la visión», dice. «Necesitábamos alguna forma de superar este problema.,»
volviendo a la literatura médica, aprendieron que un bloqueador de canales de potasio, 4-aminopiridina (4-AP), ayuda a fortalecer las señales nerviosas cuando la mielina está ausente. El medicamento se comercializa como AMPYRA para la esclerosis múltiple, que también implica una pérdida de mielina. Cuando lo agregaron, las señales fueron capaces de ir la distancia.,
un paradigma para tratar el glaucoma y la lesión del nervio óptico
mientras que el estudio utilizó un virus de terapia génica llamado AAV para administrar los factores de crecimiento, él y Fagiolini están probando si inyectar un «cóctel» de proteínas del factor de crecimiento directamente en el ojo podría ser igualmente efectivo.
«estamos tratando de entender mejor los mecanismos y la frecuencia con la que las proteínas tendrían que ser inyectadas», dice., «El virus de la terapia génica que usamos está aprobado para el estudio clínico en enfermedades oculares, pero un medicamento sería aún mejor.»
con la regeneración puesta en marcha, 4-AP o un fármaco similar podría entonces administrarse sistémicamente para mantener la conducción nerviosa. Debido a que el 4-AP tiene posibles efectos secundarios, incluyendo convulsiones si se administra de forma crónica, él y Fagiolini han comenzado a probar derivados (aún no aprobados por la FDA) que son potencialmente más seguros para el uso a largo plazo.,
y están probando más a los ratones para comprender mejor el alcance de la recuperación visual y si su enfoque podría hacer que la mielina vuelva a crecer con el tiempo.
«es posible que sea necesario combinar los medicamentos con el entrenamiento visual para facilitar la recuperación», dice Fagiolini. «Pero ahora tenemos un paradigma para seguir adelante.»
Fengfeng Bei, PhD, y Hing Cheong (Henry) Lee, PhD, del Centro de Neurobiología F. M. Kirby en Boston Children’s, fueron co-primeros autores del artículo. El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional del ojo (NIH grant EY021526), el Miriam y Sheldon G., Adelson Medical Research Foundation y Georgetown Center for Brain Plasticity and Recovery.
