společnost pro endokrinologii-přední světová autorita pro hormony

zastavte se a přemýšlejte o svých kostech: jaké obrazy přicházejí na mysl? Možná lebka s úsměvem čelistí, nebo silné bílé končetiny táhnoucí se směrem k prstům a prstům. Můžete dokonce myslet na kostní dřeň v nich, produkovat krev, která se pohybuje přes žíly. Ale to není celý obraz, protože vaše kostra skrývá tajemství: je plná tuku a nikdo neví proč.,

nevyřešené tajemství

toto nevyřešené tajemství je překvapivé. Vědci si poprvé všimli, že naše kostní dřeň obsahuje buňky ukládající tuky, nazývané adipocyty, před více než stoletím.1 S adipocytů v našich kostech, vám bude připadat neobvyklé, ale to není: u savců, kostní dřeně, tukové tkáně (MAT), která se vyvíjí postupně po narození a hromadí se rychle během puberty tak, že, když jsme se dosáhne dospělosti, to může tvořit až 70% z kostní dřeně objem – to představuje přes 8% z celkové tukové hmoty!,2

rohož není rovnoměrně rozložena kolem kostry, ale místo toho převládá v pažích a nohou. Tato periferní podložka se vyvíjí brzy po narození a je zřídka vyčerpána, a tak byla nazývána „konstitutivní podložka“ (cMAT).3 naproti tomu více centrálních míst, jako je páteř, pánev a hrudní kost, stejně jako více proximálních oblastí dlouhých kostí, obsahuje méně rohože a více hematopoetické červené dřeně (viz obrázek)., V těchto místech jsou adipocyty dřeně rozptýlenější a mají tendenci se zvyšovat nebo snižovat v reakci na environmentální nebo patologické faktory; proto byl tento depot nazván „regulovaný MAT“ (rMAT).3

Další vlastnosti dřeně adipocytech se také liší v těchto místech kostry, s potenciálními důsledky pro dopad MAT na zdraví a nemoc.2,3 ve skutečnosti se MAT dále zvyšuje se stárnutím a v různých klinických podmínkách, včetně kosterních, metabolických a hematologických onemocnění (obrázek)., V důsledku toho MAT nyní přitahuje značný zájem jako potenciální hráč na rozvoj mnoha nemocí. Na rozdíl od bílých a hnědých tukových tkání (Wat a BAT) však byla studie MAT relativně omezená. V důsledku toho zůstávají fyziologické a patologické funkce rohože špatně pochopeny.4 Takže, jaká je funkce MAT, a jak by to mohlo mít vliv na lidské zdraví?

špatné kosti?,

Zvýšené kostní dřeně adiposity (BMA) je spojena s nižší kostní denzity a zvýšení kosterní křehkost, například osteoporóza, stárnutí a nedostatek estrogenu.5 to motivovalo výzkum toho, jak MAT má vliv na integritu skeletu.

jednou z možností je, že adipocyty kostní dřeně sdílejí stejný prekurzor kosterních kmenových buněk jako kostní osteoblasty, v takovém případě může dojít k akumulaci MAT na úkor vývoje osteoblastů.,6 i když je to pravda během embryonálního vývoje, není pevně stanoveno, zda tento společný prekurzor přetrvává až do dospělosti, aby přispěl k udržení postnatální tkáně.

Další možností je, že adipocyty kostní dřeně vylučují lokální faktory, které přímo narušují tvorbu kostí a/nebo stimulují resorpci kostí, čímž se zvyšuje riziko zlomenin.7 Zajímavě, jako parakrinní akce může také podporovat růst nádorů v kosti, ať už primární myeloidní/lymfoidních nádorů nebo metastáz z jinde (viz Obrázek).,8,9

je akumulace MAT tedy špatná pro zdraví kostí? Bohužel je příliš brzy na to říct. Ačkoli zvýšená rohož může být spojena se zvýšeným rizikem zlomeniny, zvýšená rohož není vždy spojena se ztrátou kostí. Potenciální dopad MAT na vývoj kosterního nádoru je také třeba plně pochopit. Vzhledem k výzvám veřejného zdraví, které představuje osteoporóza, rakoviny koster a nemoci související se stárnutím, je objasnění těchto funkcí MAT hlavním cílem probíhajícího výzkumu.,

HEMATOLOGIE

klíčové funkce kostní dřeně je produkce krevních buněk, takže to není překvapující, že mnoho z prvních studií MAT byly sledovány z pohledu hematologické. Obecně platí, že snížená BMA je spojena se zvýšenou hematopoézou, 10 což naznačuje potlačující účinek MAT.

Podporuje tuto možnost, mezník 2009 papíru ukázalo, že blokování MAT hromadění zvyšuje obnovu krvetvorby po transplantaci kostní dřeně.,11 To má důležité translační důsledky: mnoho příjemců transplantace kostní dřeně ukázat špatné dlouhodobé zotavení, a proto potlačení dřeně adipogenesis může představovat nový terapeutický přístup.

ne všechna data však podporují negativní vliv na hematopoézu. Ve skutečnosti, nedávný výzkum naznačuje, že, v souvislosti s transplantací kostní dřeně, dřeň adipocyty vylučují molekuly zvané faktor kmenových buněk, přes které podporují krvetvorby a regenerace krvetvorných kmenových buněk.,12 Tak, jak je pro domnělé účinky MAT na kost, jeho vliv na krvetvorby se ukázala být složitější, než první podezření (viz Obrázek).

je MIMO KOST: METABOLICKÉ A ENDOKRINNÍ FUNKCE

i když MAT je funkce v rámci kostní dřeně a nadále být jednoznačně stanovena, zdá se jasné, že dřeně adipocyty mohou ovlivnit kosterní homeostázy a krvetvorby tím, že vylučuje lokálně působící faktory. Ale MAT, stejně jako WAT, také vylučuje endokrinní produkty, aby vyvíjel systémové metabolické účinky?

nedávné studie z našich laboratoří a dalších tuto možnost podporují., Četné zprávy ukazují, že kostní dřeně adipocyty produkují leptin, typický adipocyte-derived hormon, který má zásadní vliv na energetickou homeostázu, zánět a reprodukční funkce.7 Jsme zjistili, že, stejně jako v WAT, leptin výraz v MAT je potlačen v reakci, aby se snížil kalorický příjem,13 prokazující, že MAT a WAT sdílejí společné mechanismy regulovat jejich endokrinní funkce.

zda MAT přispívá k cirkulujícímu leptinu, zůstává neznámé, ale jeho funkce jako zdroj jiných endokrinních faktorů je stále jasná., Hlavní zaměření našeho výzkumu bylo na MAT jako zdroj adiponektinu, další hlavní hormon produkovaný tukovou tkání. Navzdory této tukové zdroje, cirkulujícího adiponektinu je snížená u obezity a zvýšení ve státech hubenost, například při omezení kalorií. I po 20 letech rozsáhlý výzkum v adiponektinu, základ pro tento, tzv. adiponektinu paradoxu zůstal neúplně pochopil, proč by to adipose-derived hormonu zvýší, když WAT chybí?

právě prostřednictvím tohoto objektivu jsme začali prohlížet rohož v novém světle., V ostrém kontrastu s WAT se tvorba rohoží zvyšuje ve stavech hladovění,například během kalorického omezení u zvířat a u lidských pacientů s mentální anorexií.14 Jak MAT, tak cirkulující adiponektin se také zvyšují v mnoha dalších podmínkách, jako je stárnutí, nedostatek estrogenu a po léčbě glukokortikoidy nebo antidiabetiky (obrázek).4 ale jsou to pouhé náhody, nebo MAT skutečně přispívá k cirkulujícímu adiponektinu?

abychom na tuto otázku odpověděli, spojili jsme klinická pozorování se studiemi v jedinečném modelu myši, který odolává tvorbě rohoží., Tyto přístupy odhalil, že při omezení kalorií, MAT rozšíření je nutné pro plnou zvýšení cirkulujícího adiponektinu,15 závěr od podporován naší více nedávný výzkum.Zdá se, že expanze 4,13 MAT během kalorického omezení také ovlivňuje metabolické adaptace v kosterním svalu.15 není jasné, zda se jedná o adiponektin nebo jiné endokrinní faktory, ale podtrhuje potenciál MAT vyvíjet systémové účinky.,

budoucí záležitosti

v posledních deseti letech narůstající pole výzkumu MAT velmi pokročilo v našem chápání tvorby a funkce MAT. MAT je již považován za inertní vesmír, výplň‘ v kostní dřeni, ale aktivní tkáň s různými důsledky pro kostní remodelaci, progrese nádoru, hematopoetické nařízení, a systémový endokrinní a metabolické funkce. Studium MAT však stále zaostává za studiem WAT a BAT, a proto zůstává mnoho klíčových otázek pevně zodpovězeno.,

naštěstí se kolem výzkumu MAT nyní spojuje široká vědecká komunita. První mezinárodní setkání o BMA se konalo ve francouzském Lille v roce 2015 s úspěšnými následnými setkáními v letech 2016 a 2017. V roce 2017 BMA setkání v Lausanne, Švýcarsko, účastníci hlasovali o zřízení Mezinárodního Kostní Dřeně Nebo Společnosti, která si klade za cíl posunout znalosti z BMA (www.bma-society.org). Tyto změny upozornit na rostoucí zájem a nadšení pro studium MAT., Proto můžeme být přesvědčeni, že budoucí výzkumné úsilí bude i nadále odemykat základní znalosti biologie MAT, a to jak jako endokrinní orgán, tak i mimo něj.,

William P Cawthorn, Kancléř Kolegy a MRC Profesní Rozvoj Pracovník, Vysokoškolské/British Heart Foundation Centrum pro Kardiovaskulární Science, University of Edinburgh, UK

Ormond A MacDougald, John Faulkner Vysokoškolský Profesor Molekulární a Integrativní Fyziologie, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI, Spojené státy

1. Muir R & Drummond WB 1893 Journal of Anatomy & Fyziologie 28 125-141.
2. Scheller EL et al. 2016 trendy v endokrinologii & metabolismus 27 392-403.,
3. Scheller EL et al. 2015 Nature Communications 6 7808.
4. Scheller EL et al. 2016 Adipocyt 5 251-269.
5. Schwartz AV 2015 hranice v endokrinologii (Lausanne) 6 40.
6. Gimble JM et al. 1996 kost 19 421-428.
7. Sulston RJ & Cawthorn WP 2016 hormonální molekulární biologie a klinické vyšetření 28 21-38.
8. Shafat MS et al. 2017 krev 129 1320-1332.
9. Morris EV & Edwards CM 2016 Frontiers in Endocrinology (Lausanne) 7 90.
10. Horowitz MC et al. 2017 Adipocyt 6 193-204.,
11. Naveiras o et al. 2009 Nature 460 259-263.
12. Zhou BO et al. 2017 Biologie Přírodních Buněk 19 891-903.
13. Cawthorn WP et al. 2016 Endokrinologie 157 508-521.
14. Ghali o et al. 2016 hranice v endokrinologii (Lausanne) 7 125.
15. Cawthorn WP et al. 2014 Buněčný Metabolismus 20 368-375.
16. Kricun ME 1985 kosterní radiologie 14 10-19.