Abstract
Objective. La metformina es un componente importante del tratamiento del SOP. En la actualidad, no se ha evaluado el efecto de metformina en mujeres con sobrepeso y SOP. Por lo tanto, realizamos una revisión sistemática para evaluar los efectos de la metformina en mujeres con sobrepeso y SOP y analizar los efectos de la metformina en mujeres con sobrepeso y SOP. Método., Buscamos en las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP y Wanfang estudios publicados antes de marzo de 2020. Se identificaron ensayos controlados aleatorizados para estudiar los efectos de la metformina en mujeres con sobrepeso y SOP., Se agruparon los datos de estudios que incluyeron índice de masa corporal (IMC), circunferencia de la cintura (CC), hormona foliculoestimulante (FSH), evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), hormona luteinizante (LH), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol total (TC), triglicéridos (TG), glucosa en sangre en ayunas (FBG), insulina en ayunas, testosterona y androstenediona. Se seleccionaron ensayos calificados y se evaluó estrictamente la calidad metodológica., Dos revisores eligieron los estudios independientemente uno del otro. Resultado. Se incluyeron doce ensayos. El grupo de intervención y el grupo control había diferencias significativas en los cambios en el índice de masa corporal (IMC) (ADM = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ) y la circunferencia de la cintura (WC) (ADM = -1.41, 95% CI (-2.46, -0.37), ) después de la metformina., Los resultados exhaustivos muestran que, en todos los estudios, las mujeres con sobrepeso con síndrome de ovario poliquístico tratadas con metformina mejoraron significativamente los indicadores endocrinos y metabólicos, incluyendo testosterona, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante y colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Sin embargo, la metformina no reguló los índices de secreción de insulina en ayunas, la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina, la globulina fijadora de hormonas sexuales, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, el colesterol total, los triglicéridos, la glucosa en sangre en ayunas y la androstenediona. Conclusion., En comparación con las intervenciones de control, la metformina parece ser una intervención eficaz para las mujeres con sobrepeso y SOP.
1. Introducción
el síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad endocrina ginecológica común en mujeres en edad fértil . El SOP se caracteriza por andrógenos excesivos, anovulación persistente, infertilidad y trastornos metabólicos . La tasa de morbilidad es del 6% al 15% entre las mujeres durante el período de procreación, y hasta la fecha, la causa no está completamente clara., Amplios datos clínicos y epidemiológicos muestran que aproximadamente el 50% de los pacientes con SOP tienen sobrepeso u obesidad . Las mujeres con sobrepeso con SOP sufren trastornos endocrinos y metabólicos más graves que las pacientes sin peso excesivo . Los estudios han encontrado que el sobrepeso aumenta la secreción de insulina, pero debilita el metabolismo de la secreción de insulina en el hígado, el músculo esquelético y la grasa. Además del deterioro de la capacidad de respuesta a la insulina de los adipocitos, el sobrepeso también puede causar lipodistrofia y resistencia a la insulina al reducir la expresión de proteínas de gotas lipídicas en los adipocitos . Karimi et al., y Heshmati et al. sugieren que los pacientes con síndrome de ovario poliquístico generalmente tienen resistencia a la insulina y insulina sérica elevada y metabolismo anormal de las lipoproteínas. Los estudios han demostrado que las mujeres con sobrepeso con SOP tienen un mayor riesgo de diabetes tipo 2, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico . La metformina es un sensibilizante a la insulina biguanida . No afecta a la secreción de insulina, pero puede mejorar la acción de la insulina . Es un fármaco de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM T2)., Su mecanismo de acción es reducir los niveles de lípidos en la sangre, reducir la producción de glucosa en el hígado, estimular el hígado y los músculos esqueléticos para realizar la absorción de glucosa mediada por insulina, y reducir la utilización de sustratos gluconeogénicos . Las mujeres obesas con SOP presentan características metabólicas similares a las DE DM T2 en términos de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia . Desde 1994, la metformina se ha utilizado como un sensibilizador de insulina para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico ., Los estudios han demostrado que la metformina no solo puede mejorar los trastornos endocrinos en pacientes con SOP, sino también regular la función ovárica e incluso reducir el peso de las mujeres con sobrepeso con SOP . Heidari et al. creen que la metformina puede mejorar la función endotelial y la disfunción endotelial en mujeres con SOP, pero tiene efectos limitados en la mejora del metabolismo de la glucosa y la dislipidemia. A partir del estado actual de la investigación, el efecto terapéutico de la metformina en pacientes con SOP sigue siendo controvertido, especialmente para pacientes con SOP con sobrepeso., En este estudio, se realizó un metanálisis para comparar el efecto regulador metabólico de la metformina en mujeres con sobrepeso y SOP.
2. Métodos
2.1. Estrategia de investigación
Este metanálisis se planificó, realizó y reportó de acuerdo con los ítems de Reporte preferidos para revisiones sistemáticas y recomendaciones de metanálisis (PRISMA). Buscamos en las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP y Wanfang estudios publicados antes de marzo de 2020. Términos de búsqueda que incluyen términos gratuitos y términos de encabezado de asunto médico (MeSH)., Los Términos de búsqueda fueron («metformina «o» hidrocloruro de metformina «o» hidrocloruro de metformina «o» Dimetilbiguanidina») y («síndrome de ovario poliquístico «o» síndrome de Stein-Leventhal») y ensayos controlados aleatorios (ECA). Además, también se examinaron las listas de referencias de las publicaciones recuperadas para determinar los documentos pertinentes que podrían perderse durante la búsqueda electrónica en la base de datos. Dos revisores independientes seleccionaron y evaluaron todos los resultados y, en los casos en que no estaban de acuerdo, se pidió asesoramiento a un tercer revisor., La revisión aplicó las directrices de PRISMA statement para reportar revisiones sistemáticas y meta-análisis .
2.2.,la revisión sistemática fue la siguiente: (1) El diseño del estudio fue un ensayo controlado aleatorizado (ECA) relacionado con el efecto de la metformina en el SOP en mujeres con sobrepeso; (2) reclutar seres humanos como sujetos, y el IMC del sujeto >25 kg/m2; (3) La metformina se enumeró como la principal intervención en el grupo experimental y se comparó con el estado de control de no intervención; y (4) se notificó al menos un parámetro metabólico y datos que incluían la media y la desviación estándar de cada grupo al inicio y la postintervención, así como el número de participantes en cada grupo estaban disponibles., Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) publicaciones duplicadas; (2) diseños de no intervención (como estudios de casos y controles, estudios de cohortes, estudios transversales, informes de casos y experiencias, investigación teórica y revisiones); y (3) pruebas no clínicas y experimentos con animales.
2.3. Extracción de datos
dos revisores revisaron de forma independiente la literatura utilizando los criterios de inclusión predeterminados y extrajeron los datos de los ensayos. Se extrajeron las siguientes informaciones: características de los participantes, datos de intervención y desenlace, efectos adversos y calidad metodológica., Se resolvieron por consenso los desacuerdos sobre los datos extraídos de los estudios incluidos y se consultó a un tercer autor de la revisión si persistían los desacuerdos.
2.4. Evaluación del riesgo de sesgo
el riesgo de sesgo del estudio se evaluó utilizando el Cochrane Handbook for Systematic Reviews. El riesgo de sesgo fue evaluado en relación a los siguientes aspectos: generación de secuencias aleatorias, asignación de métodos ocultos, aplicación del método de cegamiento, resultados incompletos, reporte selectivo de resultados y otros sesgos. Se utilizaron diagramas de embudo para detectar el sesgo de publicación.
2.5., Análisis estadístico
2.5.1. Extracción y fusión de datos
se utilizó el software Review Manager 5.3 de Cochrane Collaboration para extraer los datos dicotómicos o continuos relevantes de la literatura para su análisis. Se calcularon las razones de riesgo (RRs) para los datos dicotómicos, mientras que las diferencias Medias (SMD) y las desviaciones estándar (SMD) se calcularon para las variables continuas. En ambos casos se utilizaron los intervalos de confianza (CIs) del 95% y las parcelas forestales correspondientes. En nuestro meta-análisis, utilizamos SDs cuando los datos tenían las mismas unidades., Cuando tenían diferentes unidades, realizamos una conversión. Se utilizaron las pruebas chi-cuadrado e I2 (inconsistencia) para detectar heterogeneidad. Un valor <.10 o I2 >50% indicaron que había heterogeneidad significativa. Se utilizó el modelo de efectos fijos cuando y I2 < 50%, y el modelo de efectos aleatorios cuando or i2 ≥ 50%.
2.5.2., Conversión de datos
los valores finales del índice de masa corporal (IMC), circunferencia de la cintura (CC), hormona foliculoestimulante (FSH), evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), hormona luteinizante (LH), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol total (TC), triglicéridos (TG), glucosa en sangre en ayunas (FBG), insulina en ayunas, testosterona y la androstenediona fue utilizada como indicadores para evaluar la eficacia de la metformina en el grupo de intervención y en el grupo control., Si los indicadores metabólicos mencionados anteriormente no fueron reportados explícitamente en el estudio, se calculó el valor medio y de de los indicadores metabólicos con las siguientes fórmulas:(1)si se conocía el número de muestras (n) y el error estándar (SE), se calculó la de como(2)se calcularon las estimaciones de la de si se conocían el número de muestras (n), la media y el IC del 95%: «a» y «b» son los límites de confianza superior e inferior, respectivamente:
3. Resultados
3.1., Selección del estudio
se seleccionaron un total de 626 informes de estudio, de los cuales se excluyeron 294 por tratarse de publicaciones duplicadas. Después de leer los títulos y resúmenes, se excluyeron 170 artículos adicionales y se retuvieron 162 artículos. Entre ellos, 117 artículos no cumplieron los criterios de inclusión, 15 estudios fueron inadecuadamente comparados y en 18 estudios no pudimos extraer los datos. Finalmente, se incluyeron doce ECA con un total de 683 participantes. El diagrama de flujo de PRISMA se muestra en la Figura 1.,
3.2. Características del estudio
Las principales características del estudio se resumen en la tabla 1. Doce estudios fueron publicados entre 2002 y 2019. Se incluyó a un total de 683 participantes. El número de participantes en los estudios individuales osciló entre 9 y 74. Todos los ensayos incluidos fueron estudios de un solo centro., Los estudios incluidos provienen de diferentes países: Estados Unidos , Reino Unido , Irán , Brasil , Italia , India y Turquía . La duración de la intervención varió de 6 a 48 semanas. Todos los participantes tenían SOP y un IMC > 25 kg / m2. En los estudios incluidos, en el grupo de intervención, las dosis de intervención de metformina oscilaron entre 750 mg y 2000 mg.
3.3. Evaluación de la calidad
La Figura 2 ofrece una visión general del riesgo de sesgo para los estudios incluidos con base en las herramientas proporcionadas por el manual Cochrane., Todos los estudios incluidos utilizaron un enfoque doble ciego y reportaron abandonos. La mayoría de los ensayos reportaron ocultación de asignación y asignación aleatoria, pero no mencionaron el método específico utilizado. Cinco estudios informaron la generación automática de secuencias aleatorias por computadora, mientras que dos estudios informaron que dividieron a los participantes en un grupo experimental y un grupo de control mediante el uso de tablas de números aleatorios. Los informes selectivos eran imparciales, pero no contenían ninguna descripción para evaluar la existencia de otros sesgos. Todos los ensayos incluidos notificaron si se produjeron reacciones adversas.,
3.4. Resultados del estudio
3.4.1. IMC
La Figura 3 (a)Muestra las gráficas forestales del análisis del IMC. El número de ECA incluidos fue de doce. Los resultados combinados fueron estadísticamente significativos ( ADM = -1,25, IC del 95% (-1,60, -0,91), ). En comparación con el grupo control, la metformina tuvo un efecto positivo sobre el IMC en mujeres con sobrepeso y SOP., Se utilizó un modelo de efectos fijos para los datos cuantitativos del IMC y se mostró baja heterogeneidad (I2 = 54%).
3.4.2. Circunferencia de la cintura
3.4.3. Insulina en ayunas
3.4.4. Testosterona
nueve ensayos incluidos que incluyeron 458 participantes informaron datos sobre cambios en la testosterona después del uso de metformina. Hubo cierta heterogeneidad en la testosterona entre las mujeres con sobrepeso con SOP que participaron en la intervención de metformina y las del grupo control (I2 = 59%, )., En comparación con el grupo control, los niveles de testosterona en el grupo metformina se han reducido, y hubo diferencias significativas (WMD = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62), ) (Figura 3(d)).
3.4.5. Estudio sobre la eficacia global de metformina
3,5. Sesgo de publicación
el sesgo de publicación de los Doce ECA se evaluó con un gráfico de embudo. La figura 5 muestra que el sesgo de publicación entre los estudios fue pequeño.
4., Discusión
el síndrome de ovario poliquístico (síndrome de ovario poliquístico, SOP) es un trastorno endocrino ginecológico comúnmente observado en mujeres en edad reproductiva y tiene manifestaciones clínicas muy heterogéneas . Aproximadamente el 70% de los pacientes con SOP tienen sobrepeso u obesidad, y el SOP puede estar relacionado con factores genéticos y ambientales, como la dieta, el estilo de vida y los niveles hormonales . La obesidad como factor de riesgo a menudo causa enfermedades femeninas como el cáncer de mama ., Los estudios han encontrado que, con los aumentos de peso, los genes anormales como la vía de señalización Wnt, el estrés oxidativo y la inflamación en el tejido adiposo de los pacientes con SOP son anormales , lo que sugiere que la obesidad participa en la patogénesis del SOP , desencadena trastornos metabólicos y reproductivos, y también puede causar metabolismo glicolípido, hiperandrogenemia, trastornos menstruales, infertilidad y comorbilidades relacionadas con el síndrome de ovario poliquístico ., Además, también notamos que muchas características y complicaciones del síndrome de ovario poliquístico (SOP) pueden desencadenar el estrés oxidativo y aumentar el índice de resistencia a la insulina . Las mujeres obesas con SOP muestran un ISOGTT más bajo y una LH más alta para estimular la secreción de andrógenos, lo que desencadena la resistencia a la insulina y el exceso de andrógenos . Las guías actuales basadas en evidencia recomiendan que las mujeres con sobrepeso con SOP usen metformina para controlar su peso y trastornos endocrinos y metabólicos ., Como el sensibilizador de insulina más utilizado para el SOP, la metformina puede reducir la producción de glucosa en el hígado, inhibir la gluconeogénesis y la adipogénesis, y mejorar la sensibilidad a la insulina del tejido periférico . Además, un gran número de estudios han demostrado que la metformina no solo puede reducir el peso y los trastornos metabólicos, sino también corregir los patrones menstruales, restaurar la ovulación e incluso permitir la concepción . Además, en revisiones sistemáticas previas, no se ha evaluado el efecto terapéutico específico de la metformina sobre los indicadores metabólicos en mujeres con sobrepeso y SOP., A través de la síntesis cuantitativa, encontramos que como un fármaco que regula el metabolismo de las mujeres con sobrepeso con SOP, la metformina parece tener un efecto parcial, puede reducir el IMC y la CC, y puede reducir la testosterona, la FSH, la LH y el colesterol LDL.
4.1. Resumen de los principales resultados
combinado con los resultados de nuestra investigación, encontramos que tomar metformina puede reducir el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura, la FSH, la LH, el colesterol LDL y los niveles de testosterona en mujeres con sobrepeso con SOP., Sin embargo, no hubo mejoría en los niveles de insulina en ayunas, HOMA-IR, niveles de colesterol LDL, niveles de colesterol HDL, niveles de SHBG, niveles de FBG, niveles de androstenediona, niveles de TC o niveles de TG. Nuestros resultados actuales sugieren que la metformina puede ser la intervención más efectiva para el SOP en mujeres con sobrepeso . Los resultados muestran que la mejora del índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura y el colesterol LDL puede ser el efecto de regulación directa de la metformina en la producción de esteroides ováricos . Los resultados de nuestra investigación encontraron que la metformina tiene un efecto reductor sobre la FSH en pacientes con sobrepeso de SOP., Puede considerarse como secreción gonadotrófica anormal en mujeres con SOP con sobrepeso, lo que hace que la FSH se encuentre en una etapa de secreción anormal . El efecto antireproductivo de la metformina ayuda a corregir este fenómeno . La producción del síndrome de ovario poliquístico está directamente relacionada con la anormalidad de la insulina. La resistencia a la insulina causará hiperinsulinemia, que afecta directamente el papel de los receptores ováricos, inhibe la proteína de unión a insulina y la proteína de unión a hormonas sexuales, mientras libera testosterona y aumenta los andrógenos ováricos., Por lo tanto, la metformina se usa para regular la secreción de insulina y lograr el propósito de mejorar efectivamente el síndrome de ovario poliquístico. Este hallazgo es consistente con las directrices internacionales para el manejo de adultos con sobrepeso y enfermos y personas con sobrepeso. La mayoría de los medicamentos aprobados para el control de peso están contraindicados en mujeres en edad reproductiva, pero la metformina tiene menos efectos secundarios, es más segura y se recomienda su uso en el tratamiento del SOP . Los estudios clínicos de mujeres con sobrepeso con SOP han encontrado que los trastornos endocrinos pueden conducir a la infertilidad ., Este estudio encontró que la metformina tiene un cierto efecto regulador sobre las hormonas sexuales del SOP en mujeres con sobrepeso, puede promover la secreción de la hormona luteinizante, lograr la ovulación y mejorar el ciclo menstrual de las pacientes. Además, tiene la función de regular la secreción de la hormona folículo-estimulante. Algunos estudios han sugerido que el estado anormal de detección de ecografía ovárica en pacientes con síndrome de ovario poliquístico está estrechamente relacionado con los niveles de testosterona ., Los estudios también han confirmado que los niveles reducidos de testosterona pueden mejorar efectivamente la hiperandrogenemia del SOP en mujeres con sobrepeso y mejorar los síntomas clínicos como el exceso de cabello, la acantosis negra y el acné .
4.2. Limitaciones
Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, en algunos casos, tuvimos que calcular y transformar los datos en lugar de proporcionarlos directamente. En segundo lugar, se incluyó la distribución del estudio entre los Doce ECA, lo que puede afectar los resultados del metanálisis., Los resultados de los estudios incluidos mostraron diferencias significativas, que pueden deberse a las diferentes dosis de metformina, la duración, la configuración del centro y las poblaciones seleccionadas de diferentes programas de tratamiento. Se realizó un análisis de sensibilidad de los ECA incluidos y se encontró que dos estudios pueden ser una fuente de la mayor parte de la heterogeneidad. En ambos estudios, se utilizaron diferentes pruebas de laboratorio, lo que puede tener un impacto en los resultados de la medición integral. Además, el lenguaje, el sesgo de publicación y el no estar registrado en PROSPERO limitan nuestra investigación., Por último, esta revisión solo incluyó ensayos controlados aleatorios. En el futuro, se necesita una mayor diversidad de investigaciones, como la cooperación entre múltiples centros, informes clínicos más rigurosos y estudios prospectivos.
4.3. Implicaciones clínicas
resumimos el estado actual de la investigación de metformina en mujeres con sobrepeso con SOP y proporcionamos datos para apoyar futuros ensayos clínicos de SOP., Aunque este estudio muestra que la metformina puede regular eficazmente los niveles de IMC y los indicadores de función fisiológica en mujeres con sobrepeso SOP, se necesitan más estudios clínicos en el futuro para demostrar que la prevención efectiva puede reducir la aparición de complicaciones (como la hipertensión y el accidente cerebrovascular) . Este resultado debe interpretarse con cautela debido a la insuficiente calidad de los métodos de investigación de la evidencia actual y la heterogeneidad clínica observada., En estudios futuros, se debe prestar más atención a los efectos de la dosis de metformina y el tiempo de intervención en mujeres con sobrepeso y SOP. En conclusión, este estudio encontró que la metformina tiene un cierto efecto regulador sobre los indicadores fisiológicos relevantes de las mujeres con sobrepeso y SOP.
5. Conclusión
en comparación con las intervenciones de control, la metformina parece ser una intervención eficaz para las mujeres con sobrepeso y SOP. Tenemos que admitir que este estudio puede tener algunas limitaciones serias., Las diferentes opciones de tratamiento, Las dosis, la duración y el reclutamiento de diferentes poblaciones pueden haber llevado a una heterogeneidad obvia, y debemos interpretar los resultados cuidadosamente. Se necesitan más ECA con un diseño de investigación riguroso para determinar la eficacia de la metformina en el tratamiento de pacientes con SOP, para evaluar los factores de riesgo en mujeres con sobrepeso y para aplicar metformina en intervenciones para pacientes con SOP sin peso excesivo para prevenir o tratar la aparición de SOP y sus complicaciones.,s index
disponibilidad de datos
todos los datos de este artículo apoyan los resultados de este estudio.
conflictos de intereses
los autores declaran no tener conflictos de intereses.,
contribuciones de los autores
Yuanyuan Guan y Hongwu Wang conceptualizaron el estudio; Yuanyuan Guan contribuyó a la curación de datos; Yuanyuan Guan contribuyó al análisis formal; Yuanyuan Guan y Huaien bu investigaron el estudio; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao y Hongwu Wang contribuyeron a la metodología; Hongwu Wang, Huaien Bu y Tieniu Zhao fueron responsables de la administración del proyecto; Yuanyuan Guan proporcionó software; Hongwu Wang supervisó el estudio; Yuanyuan Guan escribió y preparó el borrador original; y Yuanyuan Guan y Dongjun Wang escribieron, revisaron y editaron El manuscrito.,
agradecimientos
los autores agradecen el apoyo del Programa Nacional clave de investigación y desarrollo de China (Número de aprobación 2017YFC1703305) y la investigación básica sobre identificación de la salud de la medicina tradicional china en los colegios y universidades de Tianjin » plan de capacitación del equipo de Innovación «(número de aprobación TD13-5049) durante el 13º período del Plan Quinquenal.
materiales suplementarios
lista prisma utilizada en el estudio. (Materiales complementarios)