När Zhigang han, PhD, startade ett labb vid Boston barnsjukhus 15 år sedan, hoppades han att hitta ett sätt att regenerera nervfibrer hos personer med ryggmärgsskada. Som en proxy studerade han optisk nervskada, vilket orsakar blindhet i glaukom — ett tillstånd som påverkar mer än fyra miljoner amerikaner-och ibland i huvudtrauma.,
genom att experimentera med olika tillväxtbefrämjande gener och blockera naturliga tillväxtinhibitorer kunde han få optiska nervfibrer eller axoner att växa till större och större längder hos möss. Men visionen då? Kan djuren se?
”frågan Var, är denna regenererande axon funktionell? säger Han, som är en del av Boston Children ’ s Avdelning för Neurologi och F. M. Kirby Neurobiologi Centrum.
andra lag, inklusive labbet Larry Benowitz, PhD, vid Boston Barn, har kunnat uppnå partiell vision., Men de har förlitat sig på genetiska tekniker som bara kan göras i ett labb, och metoder har inneburit att radera eller blockera tumörsuppressorgener, vilket uppmuntrar regenerering men kan också främja cancer.
en studie publicerad idag av Cell, ledd av Han och Michela Fagiolini, PhD, visar att visionen kan återställas med hjälp av ett tillvägagångssätt som realistiskt kan tillämpas i kliniken och inte stör tumörsuppressorgener.,
i optomotoriska tester ovan vände tidigare blinda möss huvudet för att följa mönster av rörliga barer efter att ha fått behandlingen. ”Genom att göra stängerna tunnare och tunnare fann vi att djuren inte bara kunde se, men de förbättrades betydligt i hur bra de kunde se”, säger Fagiolini.
få nerver att genomföra
han, Fagiolini och kollegor började med genterapi för att leverera tre viktiga tillväxtfaktorer (osteopontin, insulinliknande tillväxtfaktor 1 och ciliär neurotrofisk faktor., Detta tillvägagångssätt fick axoner att regenerera och till och med bilda anslutningar, eller synapser, med sina målceller i hjärnan. Men axonerna kunde inte bära signaler hela vägen från ögat till hjärnan, eftersom de saknade myelin, ett isolerande mantel som hjälper till att sprida nervsignaler över långa avstånd.
”Vi fann att de regenererade axonerna inte myelineras och har mycket dålig ledning — resehastigheten är inte tillräckligt hög för att stödja visionen”, säger han. ”Vi behövde något sätt att övervinna denna fråga.,”
När man vänder sig till den medicinska litteraturen lärde de sig att en kaliumkanalblockerare, 4-aminopyridin (4-AP), hjälper till att stärka nervsignaler när myelin är frånvarande. Läkemedlet marknadsförs som AMPYRA för multipel skleros, vilket också innebär en förlust av myelin. När de lade till det kunde signalerna gå avståndet.,
Ett paradigm för att behandla glaukom och optisk nervskada
Samtidigt som den studien användes en genterapi virus som kallas AAV att leverera tillväxt faktorer, Han Fagiolini och testar om att injicera en ”cocktail” av tillväxtfaktor proteiner direkt i ögat kan vara lika effektiva.
”vi försöker bättre förstå mekanismerna och hur ofta proteinerna måste injiceras”, säger han., ”Genterapiviruset vi använde är godkänt för klinisk studie i ögonsjukdom, men en medicinering skulle vara ännu bättre.”
med regeneration kick-started, kunde 4-AP eller ett liknande läkemedel sedan ges systemiskt för att upprätthålla nervledning. Eftersom 4-AP har potentiella biverkningar, inklusive anfall om de ges kroniskt, har han och Fagiolini börjat testa derivat (ännu inte FDA-godkända) som är potentiellt säkrare för långvarig användning.,
och de testar mössen ytterligare för att bättre förstå omfattningen av visuell återhämtning och om deras tillvägagångssätt kan få myelin att växa igen över tiden.
”drogerna kan behöva paras ihop med visuell träning för att underlätta återhämtningen”, säger Fagiolini. ”Men nu har vi ett paradigm att driva framåt.”
Fengfeng Bei, PhD, och Hing Cheong (Henry) Lee, PhD, av F. M. Kirby Neurobiologi Center, Boston Children ’ s, var co-första författarna på papper. Studien är finansierad av National Eye Institute (NIH bevilja EY021526), Miriam och Sheldon G., Adelson Medical Research Foundation och Georgetown Centrum för Hjärnans Plasticitet och Återhämtning.
