Abstract

Objective. A metformina é um componente importante do tratamento com o SOC. Actualmente, o efeito da metformina em mulheres com excesso de peso com SOP não foi avaliado. Por isso, realizámos uma revisão sistemática para avaliar os efeitos da metformina em mulheres com excesso de peso com SOP e para analisar os efeitos da metformina em mulheres com excesso de peso com SOP. Meios., Procuramos nas bases de dados PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP, e Wanfang por estudos publicados antes de Março de 2020. Foram identificados ensaios controlados aleatorizados para estudar os efeitos da metformina em mulheres com excesso de peso com SOP., Os dados dos estudos, incluindo índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), hormônio folículo-estimulante (FSH), a homeostase do modelo de avaliação de resistência à insulina (HOMA-IR), hormônio luteinizante (LH), hormônio de vinculação de globulina (SHBG), lipoproteína de alta densidade (HDL) e colesterol, lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol total (CT), triglicérides (TG), glicemia de jejum (FBG), do jejum, insulina, testosterona e androstenediona foram agrupados. Foram seleccionados ensaios qualificados e a qualidade metodológica foi rigorosamente avaliada., Dois revisores escolheram os estudos independentemente um do outro. Resultado. Doze ensaios foram incluídos. O grupo intervenção e o grupo controle apresentou diferenças significativas as alterações no índice de massa corporal (IMC) (ADM = -1.25, 95% CI (-1.60, -0.91), ) e a circunferência da cintura (CC) (ADM = -1.41, 95% CI (-2.46, -0.37), ) depois de metformina., Os resultados globais mostram que, em todos os estudos, as mulheres com excesso de peso com síndrome do ovário policístico tratadas com metformina melhoraram significativamente os indicadores endócrinos e metabólicos, incluindo testosterona, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante e colesterol lipoproteína de baixa densidade. No entanto, a metformina não regulou os índices de secreção de insulina em jejum, a homeostase model assessment of insuline resistance, sex hormone-binding globulin, high-density lipoprotein colestrol, total colestrol, triglicéridos, jejum blood glucose, androstenediona. Conclusao., Em comparação com as intervenções de controlo, a metformina parece ser uma intervenção eficaz para mulheres com excesso de peso com SOP.

1. Introdução a síndrome do ovário policístico é uma doença endócrina ginecológica comum em mulheres em idade fértil . Os SOP são caracterizados por andrógenos excessivos, anovulação persistente, infertilidade e distúrbios metabólicos . A taxa de morbilidade é de 6% a 15% entre as mulheres durante o período fértil, e até o momento, a causa não é completamente clara., Dados clínicos e epidemiológicos extensos mostram que aproximadamente 50% dos doentes com SOP têm excesso de peso ou são obesos . As mulheres com excesso de peso sofrem de doenças endócrinas e metabólicas mais graves do que os doentes com peso não superior . Estudos revelaram que o excesso de peso aumenta a secreção de insulina, mas enfraquece o metabolismo da secreção de insulina no fígado, músculo esquelético e gordura. Para além da diminuição da capacidade de resposta dos adipócitos à insulina, o excesso de peso pode também causar lipodistrofia e resistência à insulina, reduzindo a expressão de proteínas de gotículas lipídicas nos adipócitos . Karimi et al., e Heshmati et al. sugira que os doentes com síndrome do ovário policístico têm geralmente resistência à insulina e elevação da insulina sérica e metabolismo da lipoproteína anormal. Estudos demonstraram que as mulheres com excesso de peso com SOP apresentam um risco mais elevado de diabetes tipo 2, hipertensão, hiperlipidemia, doença cardiovascular e síndrome metabólica . A metformina é um sensibilizador com insulina biguanida . Não afecta a secreção de insulina, mas pode melhorar a sua acção . É um medicamento de primeira linha para o tratamento da diabetes tipo 2 (T2 DM) ., O seu mecanismo de acção é reduzir os níveis lipídicos no sangue, reduzir a produção de glucose no fígado, estimular o fígado e os músculos esqueléticos para realizar a captação de glucose mediada pela insulina e reduzir a utilização de substratos gluconeogénicos . As mulheres obesas com SOP apresentam características metabólicas semelhantes às das mulheres com T2 DM em termos de resistência à insulina e hiperinsulinemia . Desde 1994, a metformina tem sido utilizada como um sensibilizante de insulina para o tratamento da síndrome do ovário policístico ., Estudos têm demonstrado que a metformina pode não só melhorar as doenças endócrinas em doentes com SOP, mas também regular a função ovárica e até mesmo reduzir o peso de mulheres com excesso de peso com SOP . Heidari et al. acredita que a metformina pode melhorar a função endotelial e a disfunção endotelial em mulheres com SOP, mas tem efeitos limitados na melhoria do metabolismo da glucose e dislipidemia. Do actual estado de investigação, o efeito terapêutico da metformina nos doentes com SOP continua a ser controverso, especialmente nos doentes com SOP com excesso de peso., Neste estudo, foi realizada uma meta-análise para comparar o efeito regulador metabólico da metformina em mulheres com excesso de peso com os SOP.2. Métodos

2.1. Estratégia de investigação

esta meta-análise foi planeada, conduzida e comunicada de acordo com os itens preferidos de relatórios para revisões sistemáticas e recomendações de Meta-análises (PRISMA). Procuramos nas bases de dados PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP, e Wanfang por estudos publicados antes de Março de 2020. Termos de pesquisa, incluindo Termos gratuitos e termos do título do assunto médico (MeSH)., Os Termos de pesquisa foram (“metformina” ou “Cloridrato de metformina” ou “Cloridrato de metformina” ou”Dimetilbiguanidina”) e (“síndrome de ovário policístico” ou “síndrome de Stein-Leventhal”) e ensaios controlados aleatorizados (RCTs). Além disso, as listas de referência de publicações recuperadas também foram revistas para identificar documentos relevantes que poderiam ser perdidos durante a Pesquisa Eletrônica de banco de dados. Dois revisores independentes selecionaram e rastrearam todos os resultados e, nos casos em que discordaram, um terceiro revisor foi convidado para aconselhamento., A revisão aplicou as diretrizes da declaração PRISMA para a comunicação de revisões sistemáticas e meta-análises .

2, 2.,revisão sistemática, foram como segue: (1) o desenho do estudo foi um ensaio clínico randomizado (RCT) relacionados com o efeito da metformina na PCOS em mulheres com sobrepeso; (2) recrutar os seres humanos como sujeitos, e o assunto IMC >25 kg/m2; (3) a metformina foi listada como a principal intervenção no grupo experimental e comparada com a não-intervenção status de controle; e (4) pelo menos um parâmetro metabólico foi relatado, e dados, incluindo a média e o desvio padrão de cada grupo na linha de base e pós-intervenção, bem como o número de participantes em cada grupo estavam disponíveis., Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) duplicate publications; (2) nonintervention designs (such as case-control studies, cohort studies, cross-sectional studies, case reports and experiences, theory research, and reviews); e (3) nonclinical tests and animal experiments.

2, 3. Extração de dados

dois autores de revisão avaliaram independentemente a literatura usando os critérios de inclusão pré-determinados e extraíram dados dos ensaios. Foram extraídas as seguintes informações: características dos participantes, dados de intervenção e resultados, efeitos adversos e qualidade metodológica., Resolvemos quaisquer divergências sobre os dados extraídos dos estudos incluídos por consenso e consultamos um terceiro autor de revisão se persistissem divergências.

2, 4. Risk of Bias Assessment

The risk of study bias was assessed using the Cochrane Handbook for Systematic Reviews. O risco de viés foi avaliado em relação aos seguintes aspectos: geração de sequências aleatórias, alocação de métodos ocultos, aplicação do método blinding, resultados incompletos, relatórios seletivos de resultados, e outros viés. Diagramas de funil foram usados para detectar o viés de publicação.

2, 5., Análise estatística
2.5.1. Extrair e fundir dados

o software de revisão do Cochrane Collaboration 5.3 foi usado para extrair os dados dicotómicos relevantes ou contínuos da literatura para análise. Os rácios de risco (RRs) foram calculados para os dados dicotómicos, enquanto as diferenças médias (MDs) e os desvios-padrão (SDs) foram calculados para variáveis contínuas. Os correspondentes intervalos de confiança de 95% (CIs) e parcelas florestais foram utilizados em ambos os casos. Na nossa meta-análise, usamos SDs quando os dados tinham as mesmas unidades., Quando eles tinham unidades diferentes, nós realizamos uma conversão. Os testes chi-squared e I2 (inconsistência) foram utilizados para detectar a heterogeneidade. A value <.10 ou I2 > 50% indicaram que havia uma heterogeneidade significativa. O modelo de efeitos fixos foi utilizado quando e I2 < 50%, e o modelo de efeitos aleatórios foi utilizado quando ou I2 ≥ 50%.

2.5. 2. 2., Conversão de dados

Os valores finais do índice de massa corporal (IMC), circunferência da cintura (CC), hormônio folículo-estimulante (FSH), a homeostase do modelo de avaliação de resistência à insulina (HOMA-IR), hormônio luteinizante (LH), hormônio de vinculação de globulina (SHBG), lipoproteína de alta densidade (HDL) e colesterol, lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol total (CT), triglicérides (TG), glicemia de jejum (FBG), insulina de jejum, a testosterona e androstenediona foram utilizadas como indicadores para avaliar a eficácia do metformin no grupo intervenção e o grupo controle., Se o referido metabólica indicadores não foram explicitamente relatados no estudo, foi calculado o valor médio e desvio-padrão dos indicadores metabólicos com as seguintes fórmulas:(1)Se o número de amostras (n) e o erro padrão (SE) eram conhecidos, o SD foi calculado como(2)Estimativas do SD foram calculados como se o número de amostras (n), média e IC 95% eram conhecidos: “a” e “b” são as superior e inferior de confiança de limites, respectivamente:

3. Resultados

3.1., Selecção do estudo

um total de 626 relatórios do estudo foram analisados, 294 dos quais foram excluídos por se tratar de publicações duplicadas. Após a leitura dos títulos e resumos, mais 170 artigos foram excluídos, e 162 artigos foram retidos. Entre eles, 117 artigos não cumpriam os critérios de inclusão, 15 estudos foram indevidamente comparados, e em 18 estudos, não conseguimos extrair os dados. Finalmente, doze RCTs com um total de 683 participantes foram incluídos. O diagrama de fluxo de PRISMA é mostrado na Figura 1.,

Figura 1
procedimento de selecção do estudo de acordo com a declaração PRISMA.

3, 2. Características do estudo

As principais características do estudo estão resumidas na Tabela 1. Foram publicados doze estudos entre 2002 e 2019. Um total de 683 participantes foram incluídos. O número de participantes nos estudos individuais variou entre 9 e 74. Todos os ensaios incluídos foram estudos com um único centro., Os estudos incluídos vieram de diferentes países: Estados Unidos , Reino Unido , Irã , Brasil , Itália , Índia e Turquia . A duração da intervenção variou de 6 a 48 semanas. Todos os participantes tinham PCOS e um IMC >25 kg / m2. Nos estudos incluídos, no grupo de intervenção, as doses de intervenção de metformina variaram entre 750 mg e 2000 mg.

3, 3. A avaliação da qualidade

Figura 2 fornece uma visão geral do risco de viés para os estudos incluídos, com base nas ferramentas fornecidas pelo manual Cochrane., Todos os estudos incluídos utilizaram uma abordagem dupla-cega e relataram desistências. A maioria dos ensaios reportou ocultação da atribuição e distribuição aleatória, mas não mencionou o método específico utilizado. Cinco estudos relataram a geração automática de sequências aleatórias por um computador, enquanto dois estudos relataram que eles dividiram participantes em um grupo experimental e um grupo de controle usando tabelas de números aleatórios. A comunicação seletiva foi imparcial, mas sem qualquer descrição para avaliar a existência de outras distorções. Todos os ensaios incluídos relataram a ocorrência de acontecimentos adversos.,

Figura 2
risco de viés resumo: revisão dos juízos dos autores sobre cada risco de viés item para cada estudo incluído.

3, 4. Resultados do estudo
3.4.1. BMI

Figura 3 a) mostra as parcelas florestais da análise BMI. O número de RCTs incluído foi de doze. Os resultados combinados foram estatisticamente significativos (ADM = – 1, 25, 95% IC (- 1, 60, – 0, 91),). Em comparação com o grupo de controlo, a metformina teve um efeito positivo no IMC em mulheres com excesso de peso com SOP., Nós usamos um modelo de efeitos fixos para os dados quantitativos BMI e mostramos baixa heterogeneidade (I2 = 54%, ).

3.4.2. Circunferência da cintura
3.4.3. Insulina em jejum
3.4.4. A testosterona

nove ensaios incluíram 458 participantes relataram dados sobre alterações na testosterona após o uso de metformina. Verificou-se uma certa heterogeneidade na testosterona entre as mulheres com excesso de peso com os SOP a participar na intervenção metformina e as do grupo de controlo (I2 = 59%)., Em relação ao grupo controle, os níveis de testosterona no metformin grupo foram reduzidas, e não houve diferenças significativas (ADM = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62), ) (Figura 3(d)).

3.4.5. Estudo sobre a eficácia global da metformina
3, 5. Viés de publicação

o viés de publicação dos Doze RCTs foi avaliado com uma parcela de funil. A figura 5 mostra que o viés de publicação nos estudos foi pequeno.

Figura 5
enredo Funil de viés de publicação.

4., Discussão

síndrome de ovário policístico (síndrome de ovário policístico, SOP) é uma doença endócrina ginecológica geralmente observada em mulheres em idade reprodutiva e tem manifestações clínicas altamente heterogéneas . Aproximadamente 70% dos pacientes com SOP têm excesso de peso ou obesidade, e os SOP podem estar relacionados a fatores genéticos, ambientais, incluindo dieta, estilo de vida e níveis hormonais . A obesidade como factor de risco causa muitas vezes doenças do sexo feminino, como o cancro da mama ., Estudos descobriram que, com o aumento de peso, genes anormais, tais como a via de sinalização Wnt, estresse oxidativo e inflamação no tecido adiposo de pacientes com PCOS são anormais , sugerindo que a obesidade participa da patogênese da SOP , ativadores metabólicos e desordens reprodutivas, e também pode causar glycolipid metabolismo, hyperandrogenaemia, distúrbios menstruais, infertilidade e comorbidades relacionadas à síndrome do ovário policístico ., Além disso, também notamos que muitas características e complicações da síndrome do ovário policístico (PCOS) podem desencadear estresse oxidativo e aumentar o índice de resistência à insulina . As mulheres obesas com SOP apresentam ISÓGTITO inferior e LH superior para estimular a secreção androgénica, desencadeando resistência à insulina e andrógenos excessivos . As actuais directrizes baseadas em dados disponíveis recomendam que as mulheres com excesso de peso com SOP utilizem metformina para controlar o seu peso, doenças endócrinas e metabólicas ., Como o sensibilizador de insulina mais utilizado para o óxido nítrico, a metformina pode reduzir a produção de glucose hepática, inibir a gluconeogénese e a adipogénese e melhorar a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos . Além disso, um grande número de estudos demonstraram que a metformina pode não só reduzir o peso e distúrbios metabólicos, mas também corrigir padrões menstruais, restaurar a ovulação, e até mesmo permitir a concepção . Além disso, em revisões sistemáticas anteriores, o efeito terapêutico específico da metformina nos indicadores metabólicos em mulheres com excesso de peso com SOP não foi avaliado., Através da síntese quantitativa, descobrimos que, como um medicamento que regula o metabolismo de mulheres com excesso de peso com os SOP, a metformina parece ter um efeito parcial, pode reduzir o IMC e o WC, e pode reduzir a testosterona, FSH, LH e colesterol LDL.

4.1. Resumo dos principais resultados

combinado com os nossos resultados de investigação, descobrimos que tomar metformina pode reduzir o índice de massa corporal, a circunferência Da Cintura, a FSH, LH, colesterol LDL e os níveis de testosterona em mulheres com excesso de peso com SOP., No entanto, não houve melhoria nos níveis de insulina em jejum, HOMA-IR, níveis de colesterol LDL, níveis de colesterol HDL, níveis de SHBG, níveis de FBG, níveis de androstenediona, níveis de TC ou níveis de TG. Os nossos resultados actuais sugerem que a metformina pode ser a intervenção mais eficaz para os SOP em mulheres com excesso de peso . Os resultados mostram que a melhoria do Índice de massa corporal, da circunferência da cintura e do colesterol LDL pode ser o efeito de regulação directa da metformina na produção de esteróides ováricos . Os resultados das nossas pesquisas revelaram que a metformina tem um efeito de redução na FSH em doentes com SOP com excesso de peso., Pode ser considerada como secreção gonadotrófica anormal em mulheres com SOP com excesso de peso, o que produz FSH num estado de secreção anormal . O efeito anti-produtivo da metformina ajuda a corrigir este fenómeno . A produção de síndrome de ovário policístico está directamente relacionada com a alteração da insulina. A resistência à insulina causa hiperinsulinemia, que afecta directamente o papel dos receptores ováricos, inibe a proteína de ligação à insulina e a proteína de ligação à hormona sexual, libertando a testosterona e aumentando os androgénios ováricos., Assim, a metformina é utilizada para regular a secreção de insulina e atingir o objectivo de melhorar eficazmente a síndrome do ovário policístico. Este achado é consistente com as diretrizes internacionais para o gerenciamento de adultos com excesso de peso e doentes e pessoas com excesso de peso. A maioria dos medicamentos aprovados para o controlo do peso estão contra-indicados em mulheres com idade reprodutiva, mas a metformina tem menos efeitos secundários, é mais segura e é recomendada para o uso no tratamento com SOP . Estudos clínicos de mulheres com excesso de peso com SOP descobriram que os distúrbios endócrinos podem levar à infertilidade ., Este estudo concluiu que a metformina tem um certo efeito regulamentar sobre as hormonas sexuais dos SOP em mulheres com excesso de peso, pode promover a secreção hormonal luteinizante, atingir a ovulação e melhorar o ciclo menstrual dos doentes. Além disso, tem a função de regular a secreção hormonal folículo-estimulante. Alguns estudos sugeriram que o estado anormal da detecção ultrassom ovárica em doentes com síndroma de ovário poliquístico está intimamente relacionado com os níveis de testosterona ., Estudos também confirmaram que a redução dos níveis de testosterona pode efetivamente melhorar a hiperandrogenemia dos OCP em mulheres com excesso de peso e melhorar os sintomas clínicos, tais como excesso de cabelo, acantose negra e acne .

4.2. Limitações

Este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, em alguns casos, tivemos que calcular e transformar dados em vez de dados serem fornecidos diretamente. Em segundo lugar, a distribuição do estudo entre os doze RCTs foi incluída, o que pode afetar os resultados da meta-análise., Os resultados dos estudos incluídos mostraram diferenças significativas, o que pode ser devido às diferentes doses de metformina, durações, configurações centrais e populações selecionadas de diferentes programas de tratamento. Realizamos uma análise de sensibilidade dos RCTs incluídos e descobrimos que dois estudos podem ser uma fonte da maior parte da heterogeneidade. Em ambos os estudos foram utilizados testes laboratoriais diferentes, que podem ter um impacto nos resultados de medição abrangentes. Além disso, a linguagem, o preconceito da publicação, e não estar registrado com PROSPERO limitam nossa pesquisa., Finalmente, esta revisão incluiu apenas ensaios controlados aleatórios. No futuro, há necessidade de uma maior diversidade de investigação, como a cooperação entre múltiplos centros, relatórios clínicos mais rigorosos e estudos prospectivos.

4. 3. Implicações clínicas

resumimos o actual estado de investigação da metformina em mulheres com excesso de peso com SOP e fornecemos dados para apoiar futuros ensaios clínicos de SOP., Embora este estudo mostre que a metformina pode efetivamente regular os níveis de IMC e indicadores de função fisiológica em mulheres com excesso de peso, são necessários mais estudos clínicos no futuro para provar que a prevenção eficaz pode reduzir a ocorrência de complicações (tais como hipertensão e acidente vascular cerebral) . Este resultado deve ser interpretado com precaução devido à qualidade insuficiente dos métodos de pesquisa de evidências atuais e à heterogeneidade clínica observada., Em estudos futuros, deverá ser dada maior atenção aos efeitos da dose de metformina e do tempo de Intervenção em mulheres com excesso de peso com SOP. Em conclusão, este estudo concluiu que a metformina tem um certo efeito regulador nos indicadores fisiológicos relevantes de mulheres com excesso de peso com SOP.

5. Conclusão em comparação com as intervenções de controlo, a metformina parece ser uma intervenção eficaz para mulheres com excesso de peso com SOP. Temos de admitir que este estudo pode ter algumas limitações graves., Diferentes opções de tratamento, doses, duração e inscrição de diferentes populações podem ter levado a uma heterogeneidade óbvia, e precisamos interpretar os resultados cuidadosamente. São necessários mais RCTs com um desenho de investigação rigoroso para determinar a eficácia da metformina no tratamento de doentes com SOP, para avaliar os factores de risco em mulheres com excesso de peso e para aplicar metformina nas intervenções em doentes com SOP não-peso para prevenir ou tratar a ocorrência de SOP e as suas complicações.,s index

WC: Waist circumference FSH: Follicle-stimulating hormone HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insulin resistance LH: Luteinizing hormone SHBG: Sex hormone-binding globulin TG: Triglycerides TC: Total cholesterol HDL: High-density lipoprotein LDL: Low-density lipoprotein FBS: Fasting blood glucose.,

disponibilidade de dados

todos os dados deste trabalho suportam os resultados deste estudo.

conflitos de interesses

os autores não declaram conflitos de interesses.,

Contribuições dos Autores

Yuanyuan Guan e Hongwu Wang conceituou o estudo; Yuanyuan Guan contribuíram para a curadoria de dados; Yuanyuan Guan contribuíram para a análise formal; Yuanyuan Guan e Huaien Bu investigado o estudo; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, e Hongwu Wang contribuíram para a metodologia; Hongwu Wang, Huaien Bu, e Tieniu Zhao foram os responsáveis pela administração do projeto; Yuanyuan Guan software fornecido; Hongwu Wang supervisionou o estudo, Yuanyuan Guan escreveu e preparado o material original; e Yuanyuan Guan e Dongjun Wang escreveu, revisou e editou o manuscrito.,

agradecimentos

os autores reconhecem com gratidão o apoio do Programa de pesquisa e desenvolvimento chave nacional da China (aprovação no. 2017YFC1703305) e a pesquisa básica sobre a identificação da Saúde da Medicina Tradicional Chinesa em faculdades Tianjin e universidades “plano de formação de equipe de inovação” (aprovação no. TD13-5049) durante o 13. O período do Plano Quinquenal.lista de controlo de PRISMA utilizada no estudo. (Matérias suplementares)