Abstract
objectief. Metformine is een belangrijk onderdeel van PCOS-behandeling. Op dit moment is het effect van metformine bij vrouwen met overgewicht met PCOS niet geëvalueerd. Daarom voerden wij een systematisch overzicht uit om de gevolgen van metformine in overgewicht vrouwen met PCOS te beoordelen en om de gevolgen van metformine in overgewicht vrouwen met PCOS te analyseren. Methode., We doorzochten de databases PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP en Wanfang voor studies gepubliceerd voor Maart 2020. Gerandomiseerde gecontroleerde studies werden geïdentificeerd om de effecten van metformine bij vrouwen met overgewicht met PCOS te bestuderen., Gegevens uit studies waaronder body mass index (BMI), tailleomtrek (WC), follikelstimulerend hormoon (FSH), homeostasemodelbeoordeling van insulineresistentie (HOMA-IR), luteïniserend hormoon (LH), geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), high-density lipoproteïne (HDL)-cholesterol, low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterol, totaal cholesterol (TC), triglyceriden (TG), nuchtere bloedglucose (FBG), nuchtere insuline, testosteron en androstenedione werden samengevoegd. Er werden gekwalificeerde onderzoeken geselecteerd en de methodologische kwaliteit werd strikt beoordeeld., Twee reviewers kozen de studies onafhankelijk van elkaar. Resultaat. Twaalf proeven werden opgenomen. De interventiegroep en de controlegroep hadden significante verschillen in de veranderingen in body mass index (BMI) (MVW = -1,25, 95% BI (-1,60, -0,91), ) en tailleomtrek (WC) (MVW = -1,41, 95% BI (-2,46, -0,37), ) na metformine., De uitgebreide resultaten tonen aan dat vrouwen met overgewicht met polycysteus ovariumsyndroom die werden behandeld met metformine, in alle studies aanzienlijk verbeterde endocriene en metabole indicatoren hadden, waaronder testosteron, follikelstimulerend hormoon, luteïniserend hormoon en lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid. Metformine reguleerde echter niet de secretie-indexen van nuchtere insuline, beoordeling van insulineresistentie in het homeostasemodel, geslachtshormoonbindend globuline, lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid, totaal cholesterol, triglyceriden, nuchtere bloedglucose en androstenedione. Conclusie., Vergeleken met controleinterventies lijkt metformine een effectieve interventie te zijn voor vrouwen met overgewicht met PCOS.
1. Inleiding
polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) is een veel voorkomende gynaecologische endocriene ziekte bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd . PCOS wordt gekenmerkt door bovenmatige androgens, persistente anovulation, onvruchtbaarheid, en metabolische wanorde . De morbiditeit is 6% tot 15% onder vrouwen tijdens de vruchtbare periode, en tot op heden, de oorzaak is niet volledig duidelijk., Uitgebreide klinische en epidemiologische gegevens tonen aan dat ongeveer 50% van PCOS patiënten overgewicht of obesitas hebben . Overgewicht vrouwen met PCOS lijden meer ernstige endocriene en metabolische wanorde dan niet-overgewicht patiënten . De Studies hebben gevonden dat overgewicht de insulinesecretie verbetert maar het metabolisme van insulinesecretie in de lever, skeletachtige spier, en vet verzwakt. Naast een verminderde insulineresistentie van adipocyten kan overgewicht ook lipodystrofie en insulineresistentie veroorzaken door de expressie van lipidedruppeleiwitten in adipocyten te verminderen . Karimi et al., en Heshmati et al. suggereren dat patiënten met polycysteus ovariumsyndroom over het algemeen insulineresistentie en verhoogde serum insuline en abnormaal lipoproteïnemetabolisme hebben. De Studies hebben aangetoond dat overgewicht vrouwen met PCOS een hoger risico van type 2 diabetes, hypertensie, hyperlipidemie, hart-en vaatziekten, en metabool syndroom hebben . Metformine is een biguanide insuline sensibilisator . Het heeft geen invloed op de insulinesecretie, maar kan de werking van insuline verbeteren . Het is een eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van type 2 diabetes (T2 DM) ., Het werkingsmechanisme is om de bloedlipideniveaus te verminderen, de productie van leverglucose te verminderen, de lever en de skeletspieren te stimuleren om insuline-gemedieerde glucoseopname uit te voeren, en het gebruik van gluconeogene substraten te verminderen . Zwaarlijvige vrouwen met PCOS vertonen metabolische kenmerken gelijkend op die met T2 DM in termen van insulineresistentie en hyperinsulinemia . Sinds 1994 wordt metformine gebruikt als insuline sensibilisator voor de behandeling van polycysteus ovariumsyndroom ., De Studies hebben aangetoond dat metformine niet alleen endocriene wanorde in patiënten met PCOS kan verbeteren maar ook ovariale functie kan regelen en zelfs het gewicht van overgewicht vrouwen met PCOS verminderen . Heidari et al. geloven dat metformine endothelial functie en endothelial dysfunctie in vrouwen met PCOS kan verbeteren, maar het heeft beperkte gevolgen in het verbeteren van glucosemetabolisme en dyslipidemia. Van de huidige onderzoeksstatus, is het therapeutische effect van metformine op PCOS-patiënten nog controversieel, vooral voor PCOS-patiënten met overgewicht., In deze studie werd een meta-analyse uitgevoerd om het metabole regulerende effect van metformine bij vrouwen met overgewicht te vergelijken met PCOS.
2. Methoden
2.1. Onderzoeksstrategie
deze meta-analyse werd gepland, uitgevoerd en gerapporteerd volgens de aanbevolen Rapportageposten voor systematische Reviews en meta-Analyses (PRISMA) aanbevelingen. We doorzochten de databases PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP en Wanfang voor studies gepubliceerd voor Maart 2020. Zoektermen met inbegrip van gratis termen en medische Onderwerpbegrippen (MeSH)., De zoektermen waren (“metformine” of “metforminehydrochloride ” of” Hydrochloride metformine “of” Dimethylbiguanidine”) en (“polycysteus ovariumsyndroom “of” Stein-Leventhalsyndroom”) en gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT ‘ s). Daarnaast werden de referentielijsten van opgehaalde publicaties ook herzien om relevante documenten te identificeren die tijdens het zoeken naar elektronische databanken zouden kunnen worden gemist. Twee onafhankelijke beoordelaars selecteerden en screenden alle resultaten en in gevallen waarin zij het niet eens waren, werd een derde beoordelaar om advies gevraagd., De evaluatie paste de PRISMA statement guidelines toe voor het rapporteren van systematische beoordelingen en meta-analyses .
2.2.,een systematische review is als volgt: (1) de opzet van de studie was een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) in verband met het effect van metformine op PCOS bij vrouwen met overgewicht; (2) werven van mensen als proefpersonen, en het onderwerp van de BMI >25 kg/m2; (3) metformin werd genoemd als de belangrijkste interventie in de experimentele groep vergeleken met de nonintervention controle status; en (4) ten minste één metabole parameter werd gemeld, en de gegevens met inbegrip van het gemiddelde en de standaarddeviatie van elke groep, op baseline en postintervention evenals het aantal deelnemers in elke groep beschikbaar waren., De uitsluitingscriteria waren als volgt: (1) dubbele publicaties; (2) niet-interventieontwerpen (zoals case-control studies, cohort studies, transversale studies, case rapporten en ervaringen, theorie onderzoek, en reviews); en (3) niet-klinische proeven en dierproeven.
2.3. Gegevensextractie
twee auteurs van de beoordeling hebben onafhankelijk de literatuur gescreend aan de hand van de vooraf vastgestelde inclusiecriteria en gegevens uit de studies geëxtraheerd. De volgende informatie werd geëxtraheerd: kenmerken van de deelnemers, interventie-en resultaatgegevens, nadelige effecten en methodologische kwaliteit., We hebben alle meningsverschillen over de geëxtraheerde gegevens uit de opgenomen studies bij consensus opgelost en een derde review auteur geraadpleegd als meningsverschillen bleven bestaan.
2.4. Risico van Bias Assessment
het risico van bias werd beoordeeld met behulp van het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen. Het risico van bias werd geëvalueerd met betrekking tot de volgende aspecten: het genereren van willekeurige sequenties, toewijzing van verborgen methoden, toepassing van de verblindingsmethode, onvolledige resultaten, selectieve rapportage van resultaten en andere bias. Trechterdiagrammen werden gebruikt om publicatiebias te detecteren.
2.5., Statistische analyse
2.5.1. Extraheren en samenvoegen van Data
de Cochrane Collaboration ‘ s Review Manager 5.3 software werd gebruikt om de relevante dichotoom of continue data uit de literatuur te halen voor analyse. Risicoratio ‘ s (RRS) werden berekend voor dichotome gegevens, terwijl de gemiddelde verschillen (MDS) en standaarddeviaties (SDs) werden berekend voor continue variabelen. In beide gevallen werden de overeenkomstige betrouwbaarheidsintervallen van 95% (CIs) en bospercelen gebruikt. In onze meta-analyse gebruikten we SDs wanneer de gegevens dezelfde eenheden hadden., Toen ze verschillende eenheden hadden, voerden we een conversie uit. De chi-kwadraat-en I2-tests (inconsistentie) werden gebruikt om heterogeniteit te detecteren. Een waarde <.10 of I2 >50% gaf aan dat er significante heterogeniteit was. Het model met vaste effecten werd gebruikt wanneer en I2 < 50%, en het model met willekeurige effecten werd gebruikt wanneer of I2 ≥ 50%.
2.5.2., Data Conversie
De uiteindelijke waarden van de body mass index (BMI), buikomvang (WC), follikelstimulerend hormoon (FSH), homeostasis model assessment van insulineresistentie (HOMA-IR), luteïniserend hormoon (LH), sex-hormoon-bindende globuline (SHBG), high-density lipoproteïne (HDL) cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, totaal cholesterol (TC), triglyceriden (TG), de nuchtere bloedglucose (FBG), vasten insuline, testosteron en androstenedione werden gebruikt als indicatoren voor het evalueren van de werkzaamheid van metformine in de interventie groep en de controle groep., Als de bovengenoemde metabole indicatoren niet expliciet werden gerapporteerd in het onderzoek, berekenden we de gemiddelde waarde en SD van metabole indicatoren met de volgende formules:(1)als het aantal monsters (n) en de standaardfout (SE) bekend waren, werd de SD berekend als(2)schattingen van de SD werden berekend als het aantal monsters (n), het gemiddelde en 95% BI bekend waren: “a” en “b” zijn respectievelijk de bovenste en onderste betrouwbaarheidsgrenzen:
3. Resultaten
3.1., Studieselectie
in totaal werden 626 onderzoeksrapporten gescreend, waarvan 294 werden uitgesloten omdat het om dubbele publicaties ging. Na het lezen van de titels en samenvattingen werden nog eens 170 artikelen uitgesloten en 162 artikelen behouden. Onder hen voldeden 117 artikelen niet aan de inclusiecriteria, 15 studies werden onjuist vergeleken en in 18 studies konden we de gegevens niet extraheren. Tot slot werden twaalf RCT ‘ s met in totaal 683 deelnemers opgenomen. Het stroomdiagram van PRISMA is weergegeven in Figuur 1.,
3.2. Onderzoekskenmerken
De belangrijkste onderzoekskenmerken zijn samengevat in Tabel 1. Tussen 2002 en 2019 zijn twaalf studies gepubliceerd. In totaal werden 683 deelnemers opgenomen. Het aantal deelnemers aan de individuele studies varieerde van 9 tot 74. Alle van de opgenomen studies waren single-center studies., De opgenomen studies kwamen uit verschillende landen: Verenigde Staten , Verenigd Koninkrijk , Iran , Brazilië , Italië , India en Turkije . De duur van de interventie varieerde van 6 tot 48 weken. Alle deelnemers hadden PCOS en een BMI >25 kg / m2. In de geïncludeerde studies varieerden de metformineinterventiedoses in de interventiegroep van 750 mg tot 2000 mg.
3.3. Quality Assessment
Figuur 2 geeft een overzicht van het risico van bias voor de opgenomen studies op basis van de tools van het Cochrane Manual., Alle opgenomen studies gebruikten een dubbelblinde benadering en meldden voortijdige schoolverlaters. De meeste proeven meldden allocatieverduistering en willekeurige allocatie, maar vermeldden de specifieke gebruikte methode niet. Vijf studies meldden automatische generatie van willekeurige sequenties door een computer, terwijl twee studies meldden dat ze deelnemers verdeeld in een experimentele groep en een controlegroep met behulp van willekeurige getallentabellen. Selectieve rapportage was onbevooroordeeld, maar zonder enige beschrijving om het bestaan van andere vooroordelen te beoordelen. In alle opgenomen onderzoeken werd gemeld of bijwerkingen optraden.,
3.4. Studieresultaten
3.4.1. BMI
Figuur 3 (a) toont de bospercelen van de BMI-analyse. Het aantal RCT ‘ s bedroeg twaalf. De gecombineerde resultaten waren statistisch significant (MVW = -1,25, 95% BI (-1,60, -0,91), ). In vergelijking met de controlegroep had metformine een positief effect op BMI bij vrouwen met overgewicht met PCOS., We gebruikten een fixed-effect model voor de kwantitatieve BMI data en toonden lage heterogeniteit (I2 = 54%, ).
3.4.2. Tailleomtrek
3.4.3. Nuchtere insuline
3.4.4. Testosteron
negen onderzoeken met 458 deelnemers meldden gegevens over veranderingen in testosteron na gebruik van metformine. Er was enige heterogeniteit in testosteron tussen vrouwen met overgewicht met PCOS die deelnamen aan de metformineinterventie en vrouwen in de controlegroep (I2 = 59%)., In vergelijking met de controlegroep waren de testosteronspiegels in de metforminegroep verlaagd en waren er significante verschillen (MVW = -8,96, 95% BI (-12,30, -5,62),) (Figuur 3(d)).
3.4.5. Studie naar de uitgebreide werkzaamheid van metformine
3,5. Publication bias
de publication bias van de twaalf RCT ‘ s werd geëvalueerd met een trechterplot. Figuur 5 laat zien dat de publicatievooroordeel over de studies gering was.
4., Discussie
polycysteus ovariumsyndroom (polycysteus ovariumsyndroom, PCOS) is een gynaecologische endocriene stoornis die vaak wordt gezien bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en heeft zeer heterogene klinische manifestaties . Ongeveer 70% van PCOS patiënten zijn overgewicht of zwaarlijvig, en PCOS kan worden gerelateerd aan genetische, omgevingsfactoren met inbegrip van dieet, levensstijl, en hormoonniveaus . Obesitas als risicofactor veroorzaakt vaak vrouwelijke ziekten zoals borstkanker ., De Studies hebben gevonden dat, met verhogingen van gewicht, abnormale genen zoals de signalerende weg Wnt, oxydatieve spanning , en ontsteking in vetweefsel van PCOS-patiënten abnormaal zijn , die voorstellen dat zwaarlijvigheid in de pathogenese van PCOS participeert, metabolische en reproductieve wanorde teweegbrengt, en glycolipidemetabolisme, hyperandrogenemia, menstruele wanorde, onvruchtbaarheid, en comorbidities met betrekking tot polycystic ovariumsyndroom ook kan veroorzaken ., Voorts merkten wij ook op dat vele eigenschappen en complicaties van polycystic ovariumsyndroom (PCOS) oxidatieve spanning kunnen teweegbrengen en de index van de insulineresistentie kunnen verhogen . Zwaarlijvige vrouwen met PCOS tonen lagere ISOGTT en hogere LH om androgen afscheiding te bevorderen, die insulineresistentie en bovenmatige androgens teweegbrengen . De huidige evidence-based richtlijnen adviseren dat vrouwen met overgewicht met PCOS metformine gebruiken om hun gewicht en endocriene en metabolische wanorde te controleren ., Als wijdst gebruikte insuline sensibilisator voor PCOS, kan metformine de productie van de leverglucose verminderen, gluconeogenesis en adipogenesis remmen, en de gevoeligheid van perifere weefselinsuline verbeteren . Bovendien heeft een groot aantal studies aangetoond dat metformine niet alleen gewichts-en metabole stoornissen kan verminderen, maar ook menstruatiepatronen kan corrigeren, de ovulatie kan herstellen en zelfs conceptie kan toestaan . Bovendien is in eerdere systematische beoordelingen het specifieke therapeutische effect van metformine op metabole indicatoren bij vrouwen met overgewicht met PCOS niet geëvalueerd., Door kwantitatieve synthese, vonden wij dat aangezien een drug die het metabolisme van overgewicht vrouwen met PCOS reguleert, metformine een gedeeltelijk effect schijnt te hebben, BMI en WC kan verminderen, en testosteron, FSH, LH, en LDL-cholesterol kan verminderen.
4.1. Samenvatting van de belangrijkste resultaten
in combinatie met onze onderzoeksresultaten, vonden we dat het gebruik van metformine de body mass index, tailleomtrek, FSH, LH, LDL-cholesterol en testosteronspiegels kan verlagen bij vrouwen met overgewicht met PCOS., Er was echter geen verbetering in nuchtere insulinespiegels, HOMA-IR, LDL-cholesterolniveaus, HDL-cholesterolniveaus, SHBG-niveaus, FBG-niveaus, androstenedionniveaus, TC-niveaus of TG-niveaus. Onze huidige resultaten suggereren dat metformine de meest effectieve interventie voor PCOS bij vrouwen met overgewicht kan zijn . De resultaten tonen aan dat de verbetering van de body mass index, tailleomtrek en LDL-cholesterol het directe Regulatie-effect van metformine op de productie van ovariale steroïden kan zijn . Onze onderzoeksresultaten toonden aan dat metformine een verlagend effect heeft op FSH bij PCOS-patiënten met overgewicht., Het kan als abnormale gonadotrofe secretie in vrouwen met overgewicht PCOS worden beschouwd, die FSH in een abnormale secretiestadium maakt . Het antireproductieve effect van metformine helpt dit fenomeen te corrigeren . De productie van polycysteus ovariumsyndroom is direct gerelateerd aan de afwijking van insuline. Insulineresistentie zal hyperinsulinemie veroorzaken, die direct de rol van ovariale receptoren beïnvloedt, remt insuline-bindend eiwit en geslachtshormoon-bindend eiwit, terwijl het vrijmaken van testosteron en het verhogen van ovariale androgenen., Daarom wordt metformine gebruikt om de insulinesecretie te reguleren en het doel te bereiken om het polycysteus ovariumsyndroom effectief te verbeteren. Deze bevinding is in overeenstemming met de internationale richtlijnen voor de behandeling van overgewicht en zieke volwassenen en mensen met overgewicht. De meeste goedgekeurde drugs van het gewichtsbeheer zijn gecontra-indiceerd in vrouwen van reproductieve leeftijd, maar metformine heeft minder bijwerkingen, is veiliger, en voor gebruik in PCOS behandeling wordt geadviseerd . De klinische studies van overgewicht vrouwen met PCOS hebben gevonden dat endocriene wanorde tot onvruchtbaarheid kan leiden ., Deze studie vond dat metformine een bepaald regulerend effect op PCOS geslachtshormonen in vrouwen met overgewicht heeft, luteïniserend hormoonsecretie kan bevorderen, ovulatie bereiken, en de menstruele cyclus van patiënten verbeteren. Bovendien heeft het de functie van het reguleren van follikelstimulerende hormoonsecretie. Sommige studies hebben gesuggereerd dat de abnormale staat van ovariale ultrasone klankopsporing in patiënten met polycystic ovariumsyndroom nauw verwant met testosteronniveaus is ., De Studies hebben ook bevestigd dat de verminderde testosteronniveaus hyperandrogenemia van PCOS in overgewicht vrouwen effectief kunnen verbeteren en klinische symptomen zoals bovenmatig haar, zwarte acanthosis, en acne kunnen verbeteren .
4.2. Beperkingen
Dit onderzoek heeft verschillende beperkingen. Ten eerste moesten we in sommige gevallen gegevens berekenen en transformeren in plaats van gegevens rechtstreeks te verstrekken. Ten tweede werd de studieverdeling tussen de twaalf RCT ‘ s opgenomen, wat de meta-analyseresultaten kan beïnvloeden., De resultaten van de geïncludeerde studies toonden significante verschillen aan, die te wijten kunnen zijn aan de verschillende doses metformine, de duur, de centrale instellingen en geselecteerde populaties van verschillende behandelingsprogramma ‘ s. We voerden een gevoeligheidsanalyse uit van de opgenomen RCT ‘ s en ontdekten dat twee studies een bron van de meeste heterogeniteit kunnen zijn. In beide studies werden verschillende laboratoriumtests gebruikt, die van invloed kunnen zijn op de uitgebreide meetresultaten. Bovendien beperken taal, publicatievooroordeel en niet geregistreerd zijn bij PROSPERO ons onderzoek., Ten slotte omvatte deze beoordeling Alleen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. In de toekomst is er behoefte aan een grotere diversiteit van onderzoek, zoals samenwerking tussen meerdere centra, strengere klinische rapporten en prospectieve studies.
4.3. Klinische implicaties
we vatten de huidige onderzoeksstatus van metformine samen bij vrouwen met overgewicht met PCOS en leveren gegevens ter ondersteuning van toekomstige PCOS klinische studies., Hoewel deze studie toont aan dat metformine de niveaus van BMI en fysiologische functieindicatoren in overgewicht PCOS vrouwen effectief kan regelen, zijn meer klinische studies in de toekomst nodig om te bewijzen dat de efficiënte preventie het voorkomen van complicaties (zoals hypertensie en slag) kan verminderen . Dit resultaat moet met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de onvoldoende kwaliteit van de huidige onderzoeksmethoden en de waargenomen klinische heterogeniteit., In toekomstige studies moet meer aandacht worden besteed aan de effecten van de dosering metformine en de interventietijd bij vrouwen met overgewicht met PCOS. Concluderend bleek uit deze studie dat metformine een bepaald regulerend effect heeft op de relevante fysiologische indicatoren van vrouwen met overgewicht met PCOS.
5. Conclusie
vergeleken met controleinterventies lijkt metformine een effectieve interventie te zijn bij vrouwen met overgewicht met PCOS. We moeten toegeven dat deze studie een aantal ernstige beperkingen kan hebben., De verschillende behandelingsopties, dosissen, duur, en inschrijving van verschillende populaties kunnen tot duidelijke heterogeniteit hebben geleid, en wij moeten de resultaten zorgvuldig interpreteren. Meer RCTs met een rigoureus onderzoeksontwerp zijn nodig om de doeltreffendheid van metformine in het behandelen van PCOS patiënten te bepalen, om de risicofactoren in overgewicht vrouwen te evalueren, en om metformine in interventies voor niet overgewicht PCOS patiënten toe te passen om het voorkomen van PCOS en zijn complicaties te verhinderen of te behandelen.,s index
beschikbaarheid van gegevens
alle gegevens in dit document ondersteunen de resultaten van deze studie.
belangenconflicten
De auteurs verklaren geen belangenconflicten.,
Auteurs Bijdragen
Yuanyuan Guan en Hongwu Wang geconceptualiseerd de studie; Yuanyuan Guan bijgedragen aan data curation; Yuanyuan Guan bijgedragen aan formele analyse; Guan yuan (en Huaien Bu onderzocht de studie; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, en Hongwu Wang bijgedragen tot de methodologie; Hongwu Wang, Huaien Bu, en Tieniu Zhao waren verantwoordelijk voor de projectadministratie; Guan yuan (geleverde software; Hongwu Wang begeleiding van het onderzoek; Yuanyuan Guan schreef en bereid het oorspronkelijke ontwerp; en Yuanyuan Guan en Dongjun Wang schreef, herzien en bewerkt het manuscript.,
Dankbetuigingen
De auteurs zijn dankbaar voor de steun van het National Key Research and Development Program Of China (approval no. 2017YFC1703305) en het Basic Research on Health Identification of Traditional Chinese Medicine in Tianjin Colleges and Universities “Innovation Team Training Plan” (approval no. TD13-5049) tijdens de 13e periode van het vijfjarenplan.
aanvullend materiaal
prisma-checklist gebruikt in het onderzoek. (Aanvullende materialen)