Abstract
Obiettivo. La metformina è un componente importante del trattamento con PCOS. Al momento, l’effetto della metformina nelle donne in sovrappeso con PCOS non è stato valutato. Pertanto, abbiamo condotto una revisione sistematica per valutare gli effetti della metformina nelle donne in sovrappeso con PCOS e per analizzare gli effetti della metformina nelle donne in sovrappeso con PCOS. Metodo., Abbiamo cercato i database PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP e Wanfang per gli studi pubblicati prima di marzo 2020. Sono stati identificati studi randomizzati controllati per studiare gli effetti della metformina in donne in sovrappeso con PCOS., Dati da studi tra cui l’indice di massa corporea (BMI), la circonferenza della vita (WC), ormone follicolo-stimolante (FSH), homeostasis model assessment di insulino-resistenza (HOMA-IR), ormone luteinizzante (LH), l’ormone sessuale (SHBG), lipoproteine ad alta densità (HDL) colesterolo, lipoproteine a bassa densità (LDL), il colesterolo totale (TC), trigliceridi (TG), glicemia a digiuno (FBG), digiuno di insulina, testosterone e androstenedione sono state messe in comune. Sono state selezionate prove qualificate e la qualità metodologica è stata rigorosamente valutata., Due revisori hanno scelto gli studi indipendentemente l’uno dall’altro. Risultato. Sono state incluse dodici prove. Il gruppo di intervento e il gruppo di controllo hanno avuto differenze significative nei cambiamenti nell’indice di massa corporea (BMI) (WMD = -1,25, 95% CI (-1,60, -0,91), ) e nella circonferenza della vita (WC) (WMD = -1,41, 95% CI (-2,46, -0,37), ) dopo la metformina., I risultati completi mostrano che, in tutti gli studi, le donne in sovrappeso con sindrome dell’ovaio policistico trattate con metformina avevano migliorato significativamente gli indicatori endocrini e metabolici, tra cui testosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante e colesterolo lipoproteico a bassa densità. Tuttavia, la metformina non ha regolato gli indici di secrezione dell’insulina a digiuno, la valutazione del modello di omeostasi della resistenza all’insulina, la globulina legante gli ormoni sessuali, il colesterolo lipoproteico ad alta densità, il colesterolo totale, i trigliceridi, la glicemia a digiuno e l’androstenedione. Conclusione., Rispetto agli interventi di controllo, la metformina sembra essere un intervento efficace per le donne in sovrappeso con PCOS.
1. Introduzione
La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una malattia endocrina ginecologica comune nelle donne in età fertile . PCOS è caratterizzato da androgeni eccessivi, anovulazione persistente, infertilità e disturbi metabolici . Il tasso di morbilità è compreso tra il 6% e il 15% tra le donne durante il periodo di gravidanza e, ad oggi, la causa non è completamente chiara., Ampi dati clinici ed epidemiologici mostrano che circa il 50% dei pazienti con PCOS è sovrappeso o obeso . Le donne in sovrappeso con PCOS soffrono di disturbi endocrini e metabolici più gravi rispetto ai pazienti non sovrappeso . Gli studi hanno scoperto che il sovrappeso aumenta la secrezione di insulina ma indebolisce il metabolismo della secrezione di insulina nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel grasso. Oltre alla ridotta reattività insulinica degli adipociti, il sovrappeso può anche causare lipodistrofia e insulino-resistenza riducendo l’espressione delle proteine delle gocce lipidiche negli adipociti . Karimi et al., e Heshmati et al. suggeriscono che i pazienti con sindrome dell’ovaio policistico hanno generalmente insulino-resistenza e un aumento dell’insulina sierica e un metabolismo anormale delle lipoproteine. Gli studi hanno dimostrato che le donne in sovrappeso con PCOS hanno un rischio più elevato di diabete di tipo 2, ipertensione, iperlipidemia, malattie cardiovascolari e sindrome metabolica . La metformina è un sensibilizzatore di insulina biguanide . Non influenza la secrezione di insulina ma può migliorare l’azione dell’insulina . È un farmaco di prima linea per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2 DM) ., Il suo meccanismo d’azione è quello di ridurre i livelli di lipidi nel sangue, ridurre la produzione di glucosio nel fegato, stimolare il fegato e i muscoli scheletrici per eseguire l’assorbimento di glucosio mediato dall’insulina e ridurre l’utilizzo di substrati gluconeogenici . Le donne obese con PCOS presentano caratteristiche metaboliche simili a quelle con T2 DM in termini di insulino-resistenza e iperinsulinemia . Dal 1994, la metformina è stata utilizzata come sensibilizzante all’insulina per il trattamento della sindrome dell’ovaio policistico ., Gli studi hanno dimostrato che la metformina può non solo migliorare i disturbi endocrini nei pazienti con PCOS, ma anche regolare la funzione ovarica e persino ridurre il peso delle donne in sovrappeso con PCOS . Heidari et al. credi che la metformina possa migliorare la funzione endoteliale e la disfunzione endoteliale nelle donne con PCOS, ma ha effetti limitati nel migliorare il metabolismo del glucosio e la dislipidemia. Dallo stato attuale della ricerca, l’effetto terapeutico della metformina sui pazienti con PCOS è ancora controverso, specialmente per i pazienti con PCOS in sovrappeso., In questo studio, è stata eseguita una meta-analisi per confrontare l’effetto regolatorio metabolico della metformina nelle donne in sovrappeso con PCOS.
2. Metodi
2.1. Strategia di ricerca
Questa meta-analisi è stata pianificata, condotta e riportata in base agli elementi di reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le raccomandazioni di meta-analisi (PRISMA). Abbiamo cercato i database PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP e Wanfang per gli studi pubblicati prima di marzo 2020. Termini di ricerca inclusi termini gratuiti e termini di intestazione del soggetto medico (MeSH)., I termini di ricerca erano (“Metformina” O ” Metformina cloridrato” O “Metformina cloridrato” O”Dimetilbiguanidina”) E (“sindrome dell’ovaio policistico” O “Sindrome di Stein-Leventhal”) e studi randomizzati controllati (RCT). Inoltre, sono stati esaminati anche gli elenchi di riferimento delle pubblicazioni recuperate per identificare documenti pertinenti che potrebbero essere persi durante la ricerca di database elettronici. Due revisori indipendenti hanno selezionato e esaminato tutti i risultati e, nei casi in cui non erano d’accordo, è stato chiesto un parere a un terzo revisore., La revisione ha applicato le linee guida della dichiarazione PRISMA per la segnalazione di revisioni sistematiche e meta-analisi .
2.2.,revisione sistematica sono stati i seguenti: (1) il disegno dello studio è stato uno studio randomizzato controllato (RCT) e collegato con l’effetto della metformina sulla sindrome dell’ovaio policistico nelle donne in sovrappeso; (2) reclutare gli esseri umani come soggetti e l’oggetto del BMI >25 kg/m2; (3) la metformina è stato indicato come il principale intervento nel gruppo sperimentale e confronto con il nonintervention stato di controllo; e (4) almeno un parametro metabolico è stato segnalato, e i dati, compresi i media e la deviazione standard di ogni gruppo al basale e postintervention così come il numero di partecipanti in ogni gruppo sono stati disponibili., I criteri di esclusione erano i seguenti: (1) pubblicazioni duplicate; (2) progetti di non intervento (come studi di casi di controllo, studi di coorte, studi trasversali, relazioni di casi ed esperienze, ricerche teoriche e revisioni); e (3) test non clinici ed esperimenti su animali.
2.3. Estrazione dei dati
Due autori di revisione hanno esaminato in modo indipendente la letteratura utilizzando i criteri di inclusione predeterminati e hanno estratto i dati dagli studi. Sono state estratte le seguenti informazioni: caratteristiche del partecipante, dati di intervento e di esito, effetti avversi e qualità metodologica., Abbiamo risolto eventuali disaccordi sui dati estratti dagli studi inclusi per consenso e consultato un terzo autore di revisione se i disaccordi persistevano.
2.4. Valutazione del rischio di bias
Il rischio di bias dello studio è stato valutato utilizzando il Manuale Cochrane per le revisioni sistematiche. Il rischio di bias è stato valutato in relazione ai seguenti aspetti: generazione di sequenze casuali, allocazione di metodi nascosti, applicazione del metodo di accecamento, risultati incompleti, segnalazione selettiva dei risultati e altri bias. Diagrammi imbuto sono stati utilizzati per rilevare bias pubblicazione.
2.5., Analisi statistica
2.5.1. Estrazione e fusione di dati
Il software Review Manager 5.3 della Cochrane Collaboration è stato utilizzato per estrarre i dati dicotomici o continui rilevanti dalla letteratura per l’analisi. I coefficienti di rischio (RRs) sono stati calcolati per i dati dicotomici, mentre le differenze medie (MDs) e le deviazioni standard (SDs) sono state calcolate per le variabili continue. In entrambi i casi sono stati utilizzati i corrispondenti intervalli di confidenza del 95% (CIs) e gli appezzamenti forestali. Nella nostra meta-analisi, abbiamo usato SDs quando i dati avevano le stesse unità., Quando avevano unità diverse, abbiamo eseguito una conversione. I test chi-quadrato e I2 (incoerenza) sono stati utilizzati per rilevare l’eterogeneità. Un valore <.10 o I2>il 50% indicava una significativa eterogeneità. Il modello a effetti fissi è stato utilizzato quando e I2 < 50% e il modello a effetti casuali è stato utilizzato quando o I2 ≥ 50%.
2.5.2., La Conversione di dati
Il finale valori di indice di massa corporea (BMI), la circonferenza della vita (WC), ormone follicolo-stimolante (FSH), homeostasis model assessment di insulino-resistenza (HOMA-IR), ormone luteinizzante (LH), l’ormone sessuale (SHBG), lipoproteine ad alta densità (HDL) colesterolo, lipoproteine a bassa densità (LDL), il colesterolo totale (TC), trigliceridi (TG), glicemia a digiuno (FBG), di insulina a digiuno, testosterone e androstenedione sono stati utilizzati come indicatori per valutare l’efficacia della metformina nel gruppo di intervento e gruppo di controllo., Se il suddetto metabolica indicatori non sono stati esplicitamente riportato nello studio, si è calcolato il valore medio e la deviazione standard dei metabolici indicatori di direzione con le seguenti formule:(1)Se il numero di campioni (n) e l’errore standard (SE) erano conosciuti, la SD è stato calcolato come(2)Stima della SD sono stati calcolati se il numero di campioni (n), media e 95% CI erano noti: “a” e “b” sono superiore e inferiore limiti di confidenza, rispettivamente:
3. Risultati
3.1., Selezione dello studio
Sono stati esaminati un totale di 626 rapporti di studio, 294 dei quali sono stati esclusi perché si trattava di pubblicazioni duplicate. Dopo aver letto i titoli e gli abstract, sono stati esclusi altri 170 articoli e sono stati mantenuti 162 articoli. Tra questi, 117 articoli non hanno soddisfatto i criteri di inclusione, 15 studi sono stati confrontati in modo improprio e in 18 studi non siamo riusciti a estrarre i dati. Infine, sono stati inclusi dodici RCT con un totale di partecipanti 683. Il diagramma di flusso PRISMA è mostrato in Figura 1.,
3.2. Caratteristiche dello studio
Le principali caratteristiche dello studio sono riassunte nella Tabella 1. Dodici studi sono stati pubblicati tra il 2002 e il 2019. Un totale di 683 partecipanti sono stati inclusi. Il numero di partecipanti ai singoli studi variava da 9 a 74. Tutti gli studi inclusi erano studi a centro singolo., Gli studi inclusi provenivano da diversi paesi: Stati Uniti , Regno Unito , Iran , Brasile , Italia , India e Turchia . La durata dell’intervento variava da 6 a 48 settimane. Tutti i partecipanti avevano PCOS e un BMI > 25 kg / m2. Negli studi inclusi, nel gruppo di intervento, le dosi di intervento con metformina variavano da 750 mg a 2000 mg.
3.3. Valutazione della qualità
La figura 2 fornisce una panoramica del rischio di bias per gli studi inclusi sulla base degli strumenti forniti dal Manuale Cochrane., Tutti gli studi inclusi hanno utilizzato un approccio in doppio cieco e hanno riportato abbandoni. La maggior parte degli studi ha riportato l’occultamento dell’allocazione e l’allocazione casuale, ma non ha menzionato il metodo specifico utilizzato. Cinque studi hanno riportato la generazione automatica di sequenze casuali da un computer, mentre due studi hanno riferito che hanno diviso i partecipanti in un gruppo sperimentale e un gruppo di controllo utilizzando tabelle di numeri casuali. La segnalazione selettiva era imparziale ma senza alcuna descrizione per valutare l’esistenza di altri pregiudizi. Tutti gli studi inclusi hanno riportato se si sono verificati eventi avversi.,
3.4. Risultati dello studio
3.4.1. BMI
La figura 3(a)mostra le trame forestali dell’analisi BMI. Il numero di RCT inclusi era dodici. I risultati combinati sono stati statisticamente significativi (WMD = -1,25, IC al 95% (-1,60, -0,91),). Rispetto al gruppo di controllo, la metformina ha avuto un effetto positivo sul BMI nelle donne in sovrappeso con PCOS., Abbiamo utilizzato un modello ad effetti fissi per i dati quantitativi del BMI e abbiamo mostrato una bassa eterogeneità (I2 = 54%).
3.4.2. Circonferenza della vita
3.4.3. Insulina a digiuno
3.4.4. Testosterone
Nove studi inclusi tra cui 458 partecipanti hanno riportato dati sui cambiamenti nel testosterone dopo l’uso di metformina. C’è stata una certa eterogeneità nel testosterone tra le donne in sovrappeso con PCOS che partecipano all’intervento con metformina e quelle del gruppo di controllo (I2 = 59%)., Rispetto al gruppo di controllo, i livelli di testosterone nel gruppo metformina sono stati ridotti e vi sono state differenze significative (WMD = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62), ) (Figura 3(d)).
3.4.5. Studio sull’efficacia completa di metformina
3.5. Bias di pubblicazione
Il bias di pubblicazione dei dodici RCT è stato valutato con un grafico a imbuto. La figura 5 mostra che il pregiudizio della pubblicazione negli studi era piccolo.
4., Discussione
La sindrome dell’ovaio policistico (sindrome dell’ovaio policistico, PCOS) è un disturbo endocrino ginecologico comunemente osservato nelle donne in età riproduttiva e presenta manifestazioni cliniche altamente eterogenee . Circa il 70% dei pazienti con PCOS è sovrappeso o obeso e la PCOS può essere correlata a fattori genetici e ambientali, tra cui dieta, stile di vita e livelli ormonali . L’obesità come fattore di rischio spesso causa malattie femminili come il cancro al seno ., Gli studi hanno trovato che, con l’aumento di peso, i geni anomali come la segnalazione di Wnt pathway, stress ossidativo e infiammazione nel tessuto adiposo di pazienti PCOS sono anormali , suggerendo che l’obesità partecipa nella patogenesi della sindrome dell’ovaio policistico , trigger metaboliche e disturbi riproduttivi, e può anche causare glicolipide metabolismo, hyperandrogenaemia, disturbi mestruali, infertilità, e comorbidità correlate a sindrome dell’ovaio policistico ., Inoltre, abbiamo anche notato che molte caratteristiche e complicanze della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) possono innescare lo stress ossidativo e aumentare l’indice di resistenza all’insulina . Le donne obese con PCOS mostrano ISOGTT inferiore e LH superiore per stimolare la secrezione di androgeni, innescando la resistenza all’insulina e gli androgeni eccessivi . Le attuali linee guida basate sull’evidenza raccomandano che le donne in sovrappeso con PCOS usino la metformina per controllare il loro peso e i disturbi endocrini e metabolici ., Come il sensibilizzatore di insulina più utilizzato per PCOS, la metformina può ridurre la produzione di glucosio epatico, inibire la gluconeogenesi e l’adipogenesi e migliorare la sensibilità all’insulina del tessuto periferico . Inoltre, un gran numero di studi ha dimostrato che la metformina può non solo ridurre il peso e i disturbi metabolici, ma anche correggere i modelli mestruali, ripristinare l’ovulazione e persino consentire il concepimento . Inoltre, in precedenti revisioni sistematiche, l’effetto terapeutico specifico della metformina sugli indicatori metabolici nelle donne in sovrappeso con PCOS non è stato valutato., Attraverso la sintesi quantitativa, abbiamo scoperto che come farmaco che regola il metabolismo delle donne in sovrappeso con PCOS, la metformina sembra avere un effetto parziale, può ridurre BMI e WC e può ridurre il testosterone, FSH, LH e colesterolo LDL.
4.1. Riassunto dei principali risultati
Combinato con i nostri risultati di ricerca, abbiamo scoperto che l’assunzione di metformina può ridurre l’indice di massa corporea, la circonferenza della vita, FSH, LH, colesterolo LDL e livelli di testosterone nelle donne in sovrappeso con PCOS., Tuttavia, non vi è stato alcun miglioramento nei livelli di insulina a digiuno, HOMA-IR, livelli di colesterolo LDL, livelli di colesterolo HDL, livelli di SHBG, livelli di FBG, livelli di androstenedione, livelli di TC o livelli di TG. I nostri risultati attuali suggeriscono che la metformina può essere l’intervento più efficace per la PCOS nelle donne in sovrappeso . I risultati mostrano che il miglioramento dell’indice di massa corporea, della circonferenza della vita e del colesterolo LDL può essere l’effetto di regolazione diretta della metformina sulla produzione di steroidi ovarici . I nostri risultati di ricerca hanno trovato che la metformina ha un effetto abbassante su FSH in pazienti di PCOS sovrappeso., Può essere considerato come anormale secrezione gonadotropica nelle donne con PCOS sovrappeso, che rende FSH in uno stadio di secrezione anormale . L’effetto antiriproduttivo della metformina aiuta a correggere questo fenomeno . La produzione della sindrome dell’ovaio policistico è direttamente correlata all’anomalia dell’insulina. La resistenza all’insulina causerà iperinsulinemia, che influenza direttamente il ruolo dei recettori ovarici, inibisce la proteina legante l’insulina e la proteina legante gli ormoni sessuali, liberando il testosterone e aumentando gli androgeni ovarici., Pertanto, la metformina viene utilizzata per regolare la secrezione di insulina e raggiungere lo scopo di migliorare efficacemente la sindrome dell’ovaio policistico. Questa scoperta è coerente con le linee guida internazionali per la gestione di adulti in sovrappeso e malati e persone in sovrappeso. La maggior parte dei farmaci approvati per la gestione del peso sono controindicati nelle donne in età riproduttiva, ma la metformina ha meno effetti collaterali, è più sicura ed è raccomandata per l’uso nel trattamento della PCOS . Studi clinici su donne in sovrappeso con PCOS hanno scoperto che i disturbi endocrini possono portare alla sterilità ., Questo studio ha rilevato che la metformina ha un certo effetto regolatore sugli ormoni sessuali PCOS nelle donne in sovrappeso, può promuovere la secrezione dell’ormone luteinizzante, raggiungere l’ovulazione e migliorare il ciclo mestruale dei pazienti. Inoltre, ha la funzione di regolare la secrezione dell’ormone follicolo-stimolante. Alcuni studi hanno suggerito che lo stato anormale di rilevazione ovarica di ultrasuono in pazienti con la sindrome dell’ovaio policistico è strettamente collegato ai livelli del testosterone ., Gli studi hanno anche confermato che i livelli di testosterone ridotti possono migliorare efficacemente l’iperandrogenemia della PCOS nelle donne in sovrappeso e migliorare i sintomi clinici come i capelli in eccesso, l’acantosi nera e l’acne .
4.2. Limitazioni
Questo studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, in alcuni casi, abbiamo dovuto calcolare e trasformare i dati piuttosto che i dati forniti direttamente. In secondo luogo, è stata inclusa la distribuzione dello studio tra i dodici RCT, che può influenzare i risultati della meta-analisi., I risultati degli studi inclusi hanno mostrato differenze significative, che possono essere dovute alle diverse dosi di metformina, alle durate, alle impostazioni del centro e alle popolazioni selezionate di diversi programmi di trattamento. Abbiamo eseguito un’analisi di sensibilità degli RCT inclusi e abbiamo scoperto che due studi potrebbero essere una fonte della maggior parte dell’eterogeneità. In entrambi gli studi sono stati utilizzati diversi test di laboratorio, che possono avere un impatto sui risultati completi della misurazione. Inoltre, la lingua, i pregiudizi di pubblicazione e il non essere registrati con PROSPERO limitano la nostra ricerca., Infine, questa revisione includeva solo studi randomizzati controllati. In futuro, vi è la necessità di una maggiore diversità di ricerca, come la cooperazione tra più centri, relazioni cliniche più rigorose e studi prospettici.
4.3. Implicazioni cliniche
Riassumiamo lo stato attuale della ricerca della metformina nelle donne in sovrappeso con PCOS e forniamo dati a supporto dei futuri studi clinici con PCOS., Sebbene questo studio dimostri che la metformina può regolare efficacemente i livelli di BMI e gli indicatori di funzione fisiologica nelle donne in sovrappeso PCOS, sono necessari ulteriori studi clinici in futuro per dimostrare che una prevenzione efficace può ridurre l’insorgenza di complicanze (come ipertensione e ictus) . Questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela a causa dell’insufficiente qualità degli attuali metodi di ricerca sulle prove e dell’eterogeneità clinica osservata., Negli studi futuri, si dovrebbe prestare ulteriore attenzione agli effetti del dosaggio della metformina e del tempo di intervento nelle donne in sovrappeso con PCOS. In conclusione, questo studio ha rilevato che la metformina ha un certo effetto regolatorio sugli indicatori fisiologici rilevanti delle donne in sovrappeso con PCOS.
5. Conclusione
Rispetto agli interventi di controllo, la metformina sembra essere un intervento efficace per le donne in sovrappeso con PCOS. Dobbiamo ammettere che questo studio potrebbe avere alcune serie limitazioni., Diverse opzioni di trattamento, dosi, durata e arruolamento di diverse popolazioni possono aver portato a un’evidente eterogeneità e dobbiamo interpretare attentamente i risultati. Per determinare l’efficacia della metformina nel trattamento di pazienti con PCOS, per valutare i fattori di rischio nelle donne in sovrappeso e per applicare la metformina negli interventi per pazienti con PCOS non sovrappeso per prevenire o trattare l’insorgenza di PCOS e le sue complicanze, sono necessari ulteriori RCT con un rigoroso disegno di ricerca.,s index
Disponibilità dei dati
Tutti i dati contenuti in questo articolo supportano i risultati di questo studio.
Conflitti di interesse
Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.,
Contributi degli Autori
Yuanyuan Guan e Hongwu Wang concettualizzato studio; Yuanyuan Guan contribuito alla data curation; Yuanyuan Guan ha contribuito all’analisi formale; Yuanyuan Guan e Huaien Bu indagato studio; Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, e Hongwu Wang ha contribuito alla metodologia; Hongwu Wang, Huaien Bu, e Tieniu Zhao erano responsabili per la gestione del progetto; Yuanyuan Guan software in dotazione; Hongwu Wang ha diretto lo studio; Yuanyuan Guan ha scritto e preparato la bozza originale; e Yuanyuan Guan e Dongjun Wang ha scritto, rivisto e modificato il manoscritto.,
Riconoscimenti
Gli autori riconoscono con gratitudine il sostegno del programma nazionale di ricerca e sviluppo chiave della Cina (approvazione n. 2017YFC1703305) e la ricerca di base sull’identificazione della salute della medicina tradizionale cinese nei college e nelle università di Tianjin “Piano di formazione del team di innovazione” (approvazione n. TD13−5049) durante il 13 ° periodo di piano quinquennale.
Materiali supplementari
Lista di controllo PRISMA utilizzata nello studio. (Materiali supplementari)