Sollten hypertensive Patienten Aspirin einnehmen? Ein Bericht der Food and Drug Administration

Es ist eindeutig erwiesen, dass Patienten, die ein Koronarereignis wie einen Myokardinfarkt (MI) oder eine Bypass-Operation hatten, niedrig dosiertes Aspirin einnehmen sollten, um Rezidive zu verhindern. Die Vorteile von Aspirin bei Patienten mit geringerem Risiko sind umstrittener, da die Prävention von MI gegen das Blutungsrisiko sowohl im Darm als auch im Gehirn ausgeglichen werden muss, um einen hämorrhagischen Schlaganfall zu verursachen., Die Frage, ob hypertensiven Patienten geraten werden sollte, Aspirin routinemäßig einzunehmen, schien durch die Hypertension Optimal Treatment (HOT) – Studie gelöst worden zu sein, in der fast 19,000 hypertensive Patienten randomisiert wurden, um Aspirin 75 mg/d oder Placebo einzunehmen und 5 Jahre lang zu verfolgen. Das Ergebnis, das 1998 veröffentlicht wurde, kam zu dem Schluss, dass Aspirin die wichtigsten kardiovaskulären Ereignisse um 15% (p =0, 03) und alle Fehlbildungen um 36% (p =0, 002) reduzierte. Es gab keinen Einfluss auf die Schlaganfallraten., Um die Vorteile in Relation zu setzen, zeigte die HOT-Studie, dass niedrig dosiertes Aspirin zwischen einem und zwei großen kardiovaskulären Ereignissen pro 1000 Patientenjahre verhinderte (entspricht 100 Patienten, die 10 Jahre lang behandelt wurden). Anders ausgedrückt, 176 Patienten müssten 4 Jahre lang behandelt werden, um ein Ereignis zu verhindern. Die Schlussfolgerung dieser Analyse war, dass “ die Assoziation von Acetylsalicylsäure mit einer blutdrucksenkenden Therapie daher empfohlen werden kann, vorausgesetzt, der Blutdruck ist gut kontrolliert und das Risiko von Magen-Darm-und Nasenbluten wird sorgfältig beurteilt.,“In Übereinstimmung mit diesem Ergebnis wurde im jüngsten siebten Bericht des Gemeinsamen Nationalen Ausschusses für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck festgestellt, dass „eine niedrigdosierte Aspirin-Therapie nur dann in Betracht gezogen werden sollte, wenn kontrolliert wird wegen des erhöhten Risikos eines hämorrhagischen Schlaganfalls, wenn die Hypertonie nicht kontrolliert wird.“Da könnte man meinen, die Sache sollte ruhen.,

In der Tat könnte dies der Fall sein, wenn die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) nicht zugestimmt hätte, einen „Bürgerantrag“ von Bayer HealthCare, dem führenden Hersteller von Aspirin, zu überprüfen, der besagt, dass „Aspirin für Personen empfohlen werden sollte, die A) ein 10% oder höheres Risiko für Ereignisse über 10 Jahre haben oder B) für die ein positiver Nutzen besteht, wie von ihren Gesundheitsdienstleistern beurteilt.,“Ein ähnlicher Antrag war zuvor gestellt worden, und das Cardiorenal Advisory Committee der FDA überprüfte die Beweise im Jahr 1989, kam jedoch zu dem Schluss, dass es nicht genügend Beweise für eine Primärprävention gab. Zu dieser Zeit gab es nur zwei Primärpräventionsstudien, die 1988 und 1989 veröffentlicht wurden und beide männliche Ärzte als Probanden verwendeten. Die erste war die britische Ärztestudie, die bei 5138 Ärzten, die 6 Jahre lang mit 500 mg Aspirin oder Placebo behandelt wurden, keinen Gesamtnutzen ergab und auch ein höheres Risiko für gastrointestinale Blutungen feststellte., Die zweite war die ärztliche Gesundheitsstudie, in der 22.000 Ärzte jeden zweiten Tag zu 325 mg Aspirin oder Placebo randomisiert wurden. Der Prozess wurde vorzeitig abgebrochen, da die Zahl der tödlichen und nicht tödlichen Fehlgeburten deutlich zurückging.

Seitdem wurden drei weitere primäre Präventionsstudien veröffentlicht: Die Thrombosis Prevention Trial (TPT), das Primary Prevention Project (PPP) und HOT., Diese fünf Studien, an denen insgesamt 55.000 Teilnehmer teilnahmen, wurden 2002 von der US Preventive Services Task Force in einer Metaanalyse überprüft, in der die Risiken und Vorteile von Aspirin nach dem Risikoniveau der Patienten für koronare Herzkrankheiten (KHK) abgeschätzt wurden. Vier der fünf Studien (mit Ausnahme der British Doctors‘ Study) zeigten eine Verringerung der Fehlzeiten, aber keine fand einen Unterschied in der Gesamtmortalität., Die Analyse ging davon aus, dass die Anzahl der Fehlgeburten proportional zum MI-Risiko der Patienten ist und dass das Risiko von gastrointestinalen Blutungen und hämorrhagischen Schlaganfällen bei Patienten mit niedrigem und hohem Risiko gleich ist. Die Schätzung, die dazu führte, dass die Task Force Aspirin bei Patienten mit mäßigem Risiko (10% über 10 Jahre) empfahl, war, dass über einen Zeitraum von 5 Jahren, wenn 1000 solcher Patienten Aspirin einnahmen, 14 Fehlbildungen auf Kosten eines hämorrhagischen Schlaganfalls und drei schwerer Magen-Darm-Blutungen verhindert würden., Die American Diabetes Association kam zu ähnlichen Schlussfolgerungen: „Betrachten Sie die Aspirin-Therapie als primäre Präventionsstrategie bei Männern und Frauen mit hohem Risiko mit Typ-1-oder Typ-2-Diabetes.“Die American Heart Association war vorsichtiger mit ihrer Aussage:“ Zusätzliche Daten in der Primärprävention sind für die vollständige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Aspirin erforderlich.“

Befürworter der Zulassung von Aspirin zur Primärprävention bei Patienten mit mittlerem Risiko haben bei der jüngsten Anhörung der FDA mehrere Punkte angesprochen. Die erste hatte mit der aktuellen und projizierten Morbidität der KHK zu tun., Erstens ist die CHD-Mortalität in den letzten 20 Jahren zwar deutlich gesunken, die Zahl der Neuerkrankungen ist jedoch nicht gesunken. Zweitens wird die derzeitige Adipositas-Epidemie in den kommenden Jahren zu einem deutlichen Anstieg neuer Fälle führen. Drittens, 20% der Fälle als plötzlicher Tod. Viertens ist kongestive Herzinsuffizienz, die ein Hauptergebnis von KHK ist, eine der einzigen chronischen Krankheiten, bei denen Inzidenz und Mortalität in den letzten 25 Jahren jedes Jahr zugenommen haben.,

Angesichts dieser Argumente und Empfehlungen etablierter Behörden könnte erwartet werden, dass der FDA-beratende Ausschuss der Petition des Bürgers ohne Weiteres zustimmen würde. In der Tat hat der Ausschuss, dem ich angehöre, 11 zu drei gegen die vorgeschlagene Etikettenänderung gestimmt. Es gab eine Reihe von Gründen, die darauf hindeuteten, dass die Beweise nicht ganz so robust waren wie ursprünglich vorgeschlagen. Diese gehen ins Detail, weil die Argumente damit zu tun haben, wie die Daten aus klinischen Studien analysiert und präsentiert werden., Erstens fiel bei der Untersuchung des tatsächlichen 10-Jahres-KHK-Risikos in den Primärpräventionsstudien nur eines (TPT) in die Gruppe „mittleres Risiko“ (10% -20% über 10 Jahre); die anderen waren alle weniger als 10%. TPT zeigte eine 32% ige Reduktion der nichtgeburtlichen MIs mit Aspirin und eine geringere Reduktion aller MIs (29%)., Bei Hochrisikopatienten verringert Aspirin die Wahrscheinlichkeit eines schwerwiegenden Gefäßereignisses um etwa 25% und verringert auch das Risiko von Schlaganfällen und Mortalität, ein ganz anderes Bild als in den Primärpräventionsstudien, was es den FDA-Gutachtern zufolge schwierig macht, von einer Risikogruppe auf die andere zu extrapolieren. Die meisten hypertensiven Patienten befinden sich in der Mittel – oder Hochrisikogruppe, insbesondere wenn sie älter als 60 Jahre sind.,

Eine Analyse der Zusammenarbeit der antithrombotischen Trialisten bündelte die Daten der fünf primären Präventionsstudien und gruppierte die einzelnen Teilnehmer in drei Risikogruppen: gering (<10% KHK-Risiko über 10 Jahre), mittelschwer (10% -19%) und hoch (>20% Risiko). Wie erwartet war die überwiegende Mehrheit in der Risikogruppe., Für die mittelschwere Risikogruppe war die Reduktion von MI ähnlich wie die Gesamtergebnisse (eine 35% ige Reduktion), aber der Anstieg der Anzahl von Schlaganfällen (33%) war viel höher als für die gesamte Stichprobe (eine 9% ige Abnahme in der Niedrigrisikogruppe).

Ein Problem war, dass mit Ausnahme des TPT, wo es eine marginale Reduktion in allen MIs (p <0.,04) erreichte keine der anderen Primärpräventionsstudien ihr primäres Ziel, das jeweils darin bestand, entweder die kardiovaskuläre Mortalität oder eine Kombination von tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Endpunkten (MI und Schlaganfall, tödlich und nicht tödlich) zu senken. Selbst bei PHS, das aufgrund einer dramatischen 44% igen Reduktion des MIs vorzeitig gestoppt wurde, gab es keinen Hinweis auf eine Auswirkung auf die Mortalität, was der erklärte primäre Endpunkt war. Die PPP wurde ebenfalls frühzeitig beendet, mit der Aussage, dass „Aspirin die Häufigkeit aller Endpunkte senkte.,“Der primäre Endpunkt (schwerwiegende tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Ereignisse) wurde jedoch nicht erreicht (obwohl das relative Risiko 0, 71 betrug, betrug das Konfidenzintervall 0, 48-1, 04, was auf einen Mangel an Signifikanz hinweist). In ähnlicher Weise war der Effekt nicht signifikant, obwohl MIs reduziert waren (das relative Risiko betrug 0, 69). Signifikant waren „kardiovaskuläre Ereignisse oder Erkrankungen insgesamt“, zu denen Elemente wie Angina pectoris und vorübergehende ischämische Anfälle gehörten. Die Behauptung positiver Ergebnisse, wenn der primäre Endpunkt nicht erreicht ist, mag vernünftig erscheinen, kann aber auch zu Problemen führen., Wie in einem führenden Lehrbuch zu klinischen Studien angegeben, “ kann der Ausschluss randomisierter Teilnehmer oder beobachteter Ergebnisse oder Reaktionsvariablen zu voreingenommenen Ergebnissen unbekannter Größe oder Richtung führen.“Einige Beispiele erinnern an unerwartete positive Ergebnisse, die nicht Teil der ursprünglich hypothetischen Endpunkte waren, wie die prospektive randomisierte Amlodipin-Überlebensbewertung (LOB) und die Bewertung von Losartan in den Studien mit älteren Menschen (ELITE), die zu größeren Studien mit negativen Ergebnissen führten-ELITE II und LOB-2., Interessanterweise, obwohl die Ergebnisse von LOB-2 (eine Studie über die Auswirkungen von Amlodipin auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz) auf dem American College of Cardiology Meeting im Jahr 2000 vorgestellt wurden, müssen die endgültigen Ergebnisse noch veröffentlicht werden.

Ein weiteres Problem betraf die Art der MI, die durch Aspirin verhindert wurde. Wie die anderen Analysen betont hatten, zeigte die FDA-Analyse, dass es eine konsistente Reduktion von nicht-tödlichem MI gab, aber keine Auswirkung auf tödliches MI; Die relative Anzahl tödlicher MIs war jedoch relativ gering (16% der Gesamtmenge)., Die Aussage in der HOT-Veröffentlichung, dass Aspirin die kardiovaskulären Gesamtereignisse um 15% und alle Fehlbildungen um 36% reduzierte, ist tatsächlich irreführend, da diese Analysen stille Fehlbildungen ausschlossen. Die HOT-Trialisten hatten tatsächlich Daten zu stummen Fehlbildungen gesammelt, die durch Vergleich von Elektrokardiogrammen (EKGs) zu Beginn und am Ende der Studie diagnostiziert wurden. Ihre Begründung für den Ausschluss stiller MIs aus der Endanalyse bestand darin, „die Ergebnisse mit denen anderer Interventionsstudien vergleichbar zu machen, und da 14% der EKGs nicht erhalten werden konnten, wurden stille Myokardinfarkte separat analysiert.,“Wie in einer der Tabellen in der Originalpublikation gezeigt, gab es keine signifikante Wirkung von Aspirin mehr, als stille MIs in die Kategorie „alle Myokardinfarkte“ aufgenommen wurden. Die Anzahl der stillen Fehlbildungen bei FRAUEN war nicht trivial: 39% der Gesamtzahl, und es gab tatsächlich eine größere Anzahl von ihnen in der Aspirin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe (75 vs. 57)., Da wir nicht wissen können, ob unsere Patienten im Gegensatz zu einem anderen kardiovaskulären Ereignis einen nichtatalen und nichtatalen MI haben werden, sind die Vorteile der Einnahme von Aspirin für Patienten, die noch nicht erklärt haben, welche Art von Ereignis sie erleben werden, bestenfalls marginal.

Die Ergebnisse der HOT-Studie zu den Auswirkungen von Aspirin stehen oder fallen je nachdem, ob silent MIs enthalten sind oder nicht., Da die stillen MI-Daten gesammelt und analysiert wurden, scheint es, dass das Herunterspielen ihrer Bedeutung im HOT-Bericht eine Post-hoc-Entscheidung war. Die Daten wurden in eine der Tabellen des Papiers aufgenommen (Tabelle VI), aber die Aussagen in der Diskussion, dass die Untersuchung „sehr klare Beweise für eine erhebliche vorteilhafte Wirkung von Acetylsalicylsäure auf tödliche und nicht tödliche akute Myokardinfarkte liefert“ und dass „die Einbeziehung eines stillen Myokardinfarkts in Ereignisse, die den Nutzen von Acetylsalicylsäure einschränken“, unaufrichtig sind., Die Einbeziehung stiller MIs „beschränkte“ die Vorteile nicht-sie löschte sie aus.

Das Hauptargument für die Einbeziehung stiller MIs ist, dass sie ein negatives Ergebnis vorhersagen. So wurden in der Framingham Heart-Studie 25% der Fehlbildungen durch Untersuchung routinemäßiger EKGs entdeckt, die entweder keine oder atypische Symptome verursacht hatten, die nicht zu einer klinischen Diagnose von MI geführt hatten., Das Follow-up dieser Probanden zeigte, dass die nicht erkannten Infarkte genauso wahrscheinlich waren wie die erkannten, die zu Tod, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall führten, und in der Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) wurden 25% der Fehlbildungen nur durch EKG-Veränderungen erkannt, ohne dass in der Vorgeschichte ein Krankenhausaufenthalt stattgefunden hatte. Diese stillen Fehlentwicklungen hatten eine ähnliche Prognose wie die klinisch diagnostizierten.

Die Frage der Auswirkungen von Aspirin bei Frauen war ebenfalls ein Problem. Nur zwei der fünf Studien umfassten Frauen (HOT und PPP)., In der größeren von diesen, der HOT-Studie, gab es keine Wirkung von Aspirin auf tödliche oder nicht tödliche Fehlbildungen. Die Frauengesundheitsstudie sollte helfen, diese Frage zu beantworten

Die meisten Studien haben sich nicht mit dem Thema Bluthochdruck befasst. TPT umfasste Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (bis zu einem Blutdruck von 170/100 mm Hg), aber der durchschnittliche systolische Druck bei Eintritt betrug 139 mm Hg., Eine Untergruppenanalyse von TPT ergab, dass bei Patienten, deren systolischer Druck >145 mm Hg betrug, kein Nutzen von Aspirin bestand, bei Patienten mit Drücken zwischen 130 und 145 mm Hg jedoch eine 25% ige Verringerung des MIs auftrat mm Hg. Die HOT-Studie zeigte, dass Aspirin bei Menschen, deren Blutdruck gut kontrolliert wird, einen allgemeinen Nettogewinn bringt, wenn stille Fehlfunktionen ausgeschlossen sind, obwohl es ziemlich klein war. Es gab Vorteile bei Patienten, deren Blutdruck sehr gut kontrolliert wurde (ein diastolischer Druck unter 85 mm Hg), aber nicht bei denen, bei denen er hoch blieb., Leider wurden die entsprechenden systolischen Drücke nicht gegeben. Es gab auch einen wesentlichen Vorteil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder die mit sehr hohen systolischen Drücken in die Studie eintraten (>180 mm Hg). Die Autoren der Studie empfahlen, niedrig dosiertes Aspirin bei Patienten zu empfehlen, deren Blutdruck gut kontrolliert ist, insbesondere wenn sie ein hohes Risiko für Herzerkrankungen haben und auch wenn sie ein gewisses Maß an Nierenschäden haben.,

Die Entscheidung, einem symptomlosen Patienten zu empfehlen, ein Medikament für den Rest seines Lebens einzunehmen, das eine sehr geringe Chance hat, ein unerwünschtes Ereignis zu verhindern, und eine noch geringere Chance, dass es eine andere Art von unerwünschtem Ereignis verursachen kann, ist nicht leichtfertig zu treffen. Weder Patienten noch Ärzte sind es gewohnt, das Risiko quantitativ zu bewerten, aber wir müssen es besser machen., Da sich die Praxis der Medizin in Richtung Prävention von Krankheiten entwickelt, anstatt akute Katastrophen zu behandeln, wird der Entscheidungsprozess zu einem von Graustufen im Gegensatz zu Schwarz und Weiß. Dies erfordert eine bessere Risikokommunikation für unsere Patienten, für die es möglicherweise nicht intuitiv offensichtlich ist, dass ein 10-Jahres-Risiko für einen Herzinfarkt von 15% als moderat angesehen wird, während ein 25% – Risiko als hoch angesehen wird. Wenn unser Rat befolgt werden soll, muss dies eine gemeinsame Entscheidung sowohl des Patienten als auch des Arztes sein.