KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Metaxalone beim Menschen ist nichtvorstellbar, kann aber auf eine allgemeine Depression des Zentralnervensystems zurückzuführen sein.
Metaxalone hat keine direkte Wirkung auf den Kontraktilemechanismus des quergestreiften Muskels, der motorischen Endplatte oder der Nervenfaser.,
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Metaxalone wurde bei gesunden erwachsenen Probanden nach einmaliger Gabe von SKELAXIN unter nüchternen und gefütterten Bedingungen in Dosen von 400 mg bis 800 mg untersucht.
Absorption
Spitzenplasmakonzentrationen von Metaxalone treten ungefähr 3 Stunden nach einer oralen Dosis von 400 mg unter nüchternen Bedingungen auf.Danach sinken die Metaxalone-Konzentrationen log-linear mit einer Endhalbwertszeit von 9,0 ± 4,8 Stunden., Eine Verdoppelung der SKELAXIN-Dosis von 400 mg auf 800 mg führt zu einem ungefähr proportionalen Anstieg der Metaxin-Exposition, der durch die Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) indiziert wird.Dosisproportionalität bei Dosen über 800 mg wurde nicht untersucht. Die Absolutebioverfügbarkeit von Metaxalone ist nicht bekannt.
Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter von Metaxalonein zwei Gruppen gesunder Probanden sind in Tabelle 1 dargestellt.,
Tabelle 1: Mittlere (%CV) Metaxalone pharmakokinetische Parameter
Lebensmitteleffekte
Eine randomisierte, Zwei-Wege-Crossover-Studie wurde an42 gesunden Probanden (31 Männer, 11 Frauen) durchgeführt, die ein 400 mg Skelaxintablett unter nüchternen Bedingungen und nach einem Standardfrühstück mit hohem Fettgehalt verabreichten.Die Probanden reichten im Alter von 18 bis 48 Jahren (Durchschnittsalter = 23,5 ± 5,7 Jahre).Im Vergleich zu nüchternen Zuständen erhöhte sich das Vorhandensein einer fettreichen Mahlzeit zum Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels C um 177,5% und erhöhte die AUC (AUC0-t, AUC∞)um 123,5% bzw., Die Time-to-Peak-Konzentration (Tmax) wurde ebenfalls verringert (4.3 h versus 3.3 h) und die terminale Halbwertszeit wurde verringert (2.4 h versus9.0 h) unter Fed-Bedingungen im Vergleich zum Fasten.
In einer zweiten Studie mit ähnlicher Wirkung wurden gesunden Probanden (N=59, 37males, 22 Frauen) zwei 400 mg SKELAXIN-Tabletten (800 mg) verabreicht Alter von 18-50 Jahren (Durchschnittsalter = 25,6± 8,7 Jahre). Im Vergleich zu nüchternen Zuständen erhöhte sich das Vorhandensein einer fettreichen Mahlzeit zum Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung C um 193,6% und erhöhte die AUC (AUC0-t, AUC∞) um 146,4% bzw., Die Time-to-Peak-Konzentration (Tmax)wurde ebenfalls verzögert (4,9 h gegenüber 3,0 h) und die terminale Halbwertszeit wurde unter Fed-Bedingungen im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verringert (4,2 h gegenüber 8,0 h). Ähnliche Food Effect-Ergebnisse wurden in der obigen Studie beobachtet, als eine SKELAXIN 800 mg Tablette anstelle von zwei SKELAXIN 400 mg Tabletten verabreicht wurde. Die Zunahme der Metaxalone-Exposition, die mit einer Verringerung der Halbwertszeit zusammenfällt, kann auf eine vollständigere Absorption von Metaxalone in Gegenwart einer fettreichen Mahlzeit zurückgeführt werden(Abbildung 1).,
Abbildung 1: Mittlere (SD) Konzentrationen von Metaxalon Nach einer 800mg Dosis unter nüchternen und gefütterten Bedingungen
Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung
lasmaprotein bindung und Absolutebioverfügbarkeit von Metaxalone sind nicht bekannt, das scheinbare Volumen vonverteilung (V/F ~ 800 L) und Lipophilie (log P = 2,42) von Metaxalonesuggest, dass das Medikament weitgehend in den Geweben verteilt ist., Metaxalone ismetabolized by the liver and excreted in the urine as unidentified metabolites.Hepatic Cytochrome P450 enzymes play a role in the metabolism of metaxalone.Specifically, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 and, to a lesser extent,CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 appear to metabolize metaxalone.
Metaxalone does not significantly inhibit major CYPenzymes such as CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, and CYP3A4. Metaxalone does not significantly induce major CYP enzymessuch as CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in vitro.,
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Alter
Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Metaxalonwurden nach einmaliger Verabreichung von zwei 400 mg Tabletten (800 mg) unter gerösteten und gefütterten Bedingungen bestimmt. Die Ergebnisse wurden getrennt analysiert, sowie inKombination mit den Ergebnissen aus drei anderen Studien. Unter Verwendung der kombinierten Daten zeigen die Ergebnisse, dass die Pharmakokinetik von Metaxalone signifikantmehr vom Alter unter nüchternen Bedingungen betroffen ist als unter Fed-Bedingungen, wobei die Bioverfügbarkeit unter nüchternen Bedingungen mit zunehmendem Alter zunimmt.,
Die Bioverfügbarkeit von Metaxalone unter Fasten – und Futterbedingungen in drei Gruppen gesunder Freiwilliger unterschiedlichen Alters ist in taBelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Mittlere (%CV) pharmakokinetische Parameternach einmaliger Verabreichung von zwei 400 mg Skelaxintabletten (800 mg) unter gerösteten und gefütterten Bedingungen
Gender
Die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Metaxalone wurde in einer Open-Label-Studie untersucht, in der 48 gesunde erwachsene Volunteers(24 Männer, 24 Frauen) zwei SKELAXIN 400 mg Tabletten (800 mg) unter nüchternen Bedingungen verabreicht wurden., Die Bioverfügbarkeit von Metaxalone war bei Frauen signifikant höher als bei Männern, wie Cmax (2115ng/ml versus 1335 ng/ml) und AUC∞ (17884 ng·h/ml versus 10328 ng·h/ml) belegen.Die mittlere Halbwertszeit betrug 11,1 Stunden bei Frauen und 7,6 Stunden bei Männern. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Metaxalone war bei Männern etwa 22% höher als bei Frauen, aber nicht signifikant unterschiedlich, wenn es an das Körpergewicht angepasst wurde.Ähnliche Ergebnisse wurden auch gesehen, als der zuvor beschriebene kombinierte Datensatzwurde in der Analyse verwendet.,
Leber – / Niereninsuffizienz
Der Einfluss von Leber – und Nierenerkrankungen auf Diepharmakokinetik von Metaxalone wurde nicht bestimmt. In Ermangelung solcher Informationen sollte SKELAXIN bei Patienten mit Leber-und/oder Renalimpairment mit Vorsicht angewendet werden.