Zusammenfassung
Epstein-Barr-Virusinfektion ist am häufigsten asymptomatisch in der akuten Umgebung, wo das Endergebnis der Infektion die Annahme eines viralen Latenzphänotyps ist. Das Virus kann später im Leben reaktivieren, was zu einer abnormalen Proliferation der infizierten B -, T-oder NK-Zellen führt., Hiermit berichten wir von einer 71-jährigen Frau mit seronegativer rheumatoider Arthritis, die nach Einleitung des Antitumor-Nekrosefaktors (TNF) Golimumab mit massiver Splenomegalie, Panzytopenie und Positivierung von Antikörpern gegen doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure (dsDNA) auftrat. Die Diagnose einer EBV-assoziierten lymphoproliferativen Störung (LPD) wurde durch Erhöhung der plasmatischen EBV-Viruslast nachgewiesen. Der Entzug des Anti-TNF und die Behandlung mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab konnten die klinischen Anomalien wiederherstellen., EBV-assoziierte LPDs werden nach Initiierung anderer Anti-TNF-Wirkstoffe wie Infliximab beschrieben, in der Literatur finden sich jedoch keine Berichte über Golimumab-assoziierte EBV-LPDs. Die Mechanismen für dieses Auftreten sind nicht klar, aber es ist bekannt, dass diese die Expression eines Panels viraler Proteine beinhalten, die spezifisch für die viralen Latenzphänotypen sind.
1. Einführung
Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein Gamma-Herpesvirus, das in über 90% der Bevölkerung vorherrscht. Die Primärinfektion ist am häufigsten asymptomatisch und kann sich später im Erwachsenenalter manifestieren ., Obwohl B-Zellen aufgrund ihres Tropismus für CD21+ – Zellen das Hauptziel von EBV sind, kann das Virus auch T-Zellen, NK-Zellen und seltener Epithelzellen infizieren. Das Virus kann in diesen Zellen inaktiv bleiben und später im Erwachsenenalter durch schlecht verstandene Mechanismen reaktivieren. Dieser Artikel berichtet über das Auftreten einer EBV-Reaktivierung als biklonale lymphoproliferative Störung (LPD) bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis, ausgelöst durch die Einleitung einer Therapie mit dem Anti-Tumornekrosefaktor (TNF) Golimumab.
2., Fallpräsentation
Eine 71-jährige Frau wurde unserer Notaufnahme wegen linksseitiger Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie, frühem Sättigungsgefühl und minderwertigem Fieber für zwei Wochen vorgestellt. Sie führte die Diagnose der seronegativen rheumatoiden Arthritis (RA) basierend auf dem Vorhandensein von entzündlicher Arthritis mit negativen anticitrullinierten Peptid-Antikörpern (ACPA) und negativen rheumatoiden Faktoren (RF) durch. Ihre entzündlichen Symptome wurden zunächst mit Etanercept kontrolliert, aber das Medikament wurde ein Jahr vor der Präsentation aufgrund von chronischem Husten auf Tofacitinib umgestellt., Tofacitinib löste jedoch Episoden von erhöhtem Blutdruck, Schwindel und Kopfschmerzen aus, so dass Golimumab stattdessen drei Monate zuvor begonnen wurde. Während der Einnahme von Golimumab wurden ihre Symptome im Zusammenhang mit der Arthritis kontrolliert. Ihre anderen Medikamente enthalten Metoprolol Tartrat, Amlodipin, Irbesartan, Levothyroxin und Paracetamol für Arthralgien. Sie war kürzlich aus Südafrika zurückgekehrt, wo sie nur städtische Gebiete besuchte. Ihre Familiengeschichte war bemerkenswert für eine Schwester mit entzündlichen Darmerkrankungen und essentieller Thrombozythämie., Im Gegensatz zu ihrer Schwester zeigte die Patientin nie Symptome, die mit entzündlichen Darmerkrankungen oder Psoriasis in Einklang standen.
Bei der Präsentation lagen ihre Vitalzeichen innerhalb der normalen Grenze, und die Untersuchung ergab Ödeme der unteren Extremitäten und eine tastbare Milz. Labortests waren bemerkenswert für ein Hämoglobin von 8,0 g / dl mit einem normalen mittleren korpuskulären Volumen und einem erhöhten Prozentsatz an Retikulozyten bei 5,27% mit einem negativen direkten Antiglobulintest. Die Thrombozytenzahl betrug 4,4 × 1010/l und die Anzahl der weißen Blutkörperchen betrug 6,49 × 109 / l bei 27% der atypischen Lymphozyten., Diese Parameter waren vor dem Start von Golimumab normal. Die Serumchemie war normal, mit Ausnahme einer leichten Erhöhung der alkalischen Phosphatase von 178 IE/L (Referenzbereich 45-117 IE/L) und einer Laktatdehydrogenase von 641 IE/l (Referenzbereich: 84-246 IE / L). Eisenstudien zeigten, dass normales Eisen, Transferrin und Ferritin und Haptoglobin nicht nachweisbar waren. Ihr C-reaktives Protein war bei 99,1 mg/L erhöht. Anti-doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure (DNA) Antikörper bestimmt durch die Crithidia luciliae indirekte Immunfluoreszenz-Assay war positiv bei 1 : 20. Andere antinukleäre Antikörper waren negativ., Der Patient wurde auf die medizinische Station eingeliefert. Eine abdominale Computertomographie (CT) zeigte das Vorhandensein einer massiven Splenomegalie (Abbildung 1) mit fokaler Hypoattenuation und normaler Aufnahme beim Positronenemissionstomographie-Scan (PET). Die C3-Spiegel lagen bei 70 mg / l und die C4-Spiegel lagen innerhalb normaler Grenzen. Peripherer Blutabstrich zeigte das Vorhandensein von Downey Typ II-Zellen (Abbildung 2), und ein Interferon-γ-Freisetzungstest war negativ. Eine Knochenmarksbiopsie ergab ein hyperzelluläres Knochenmark für das Alter mit perineptischer Hämatopoese, erythroider Hyperplasie und leichter Retikulinfibrose., Die Durchflusszytometrie des Blutes zeigte, dass die Lymphozytose hauptsächlich aus CD4+ T-Lymphozyten ohne Aberrancy und 10% der B-Zellen bestand. Das Vorhandensein reaktiver Lymphozyten veranlasste zum Testen auf Virusinfektionen. Das EBV – virale Kapsid-Antigen (VCA)-Immunglobulin (Ig) G betrug 207 IE/ml und das EBV-bestimmte nukleare Antigen (EBNA) – IgG 71,1 IE/ml mit einem negativen EBV-VCA-IgM und einem positiven CMV-IgG mit einem negativen CMV-IgM. Eine quantitative PCR von EBV-DNA auf peripheren mononukleären Blutzellen war bei 1.703 Kopien/ml positiv. Vor der Präsentation wurde keine vorherige EBV-Viruslast durchgeführt., Der Patient wurde eine Einheit roter Blutkörperchen transfundiert, Golimumab wurde gestoppt und sie wurde nach Hause entlassen.
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Sechs Wochen später präsentierte sie dem Büro eine teilweise Verbesserung ihrer anfänglichen Symptome und eine Abnahme ihrer Milzgröße., Wiederholte Durchflusszytometrie ergab, dass sich die B-Zellen auf 20-25% verdoppelten (Abbildung 3 (a)), biklonal für das IGK-Gen (Abbildung 3(b)) in B-Zell-Rezeptor (BCR) – Gen-Umlagerungsstudien. Die Diagnose zeigte eine iatrogene EBV-assoziierte B-Zell-lymphoproliferative Störung (LPD), und Rituximab wurde begonnen. Nach zweimonatiger Behandlung normalisierten sich die Blutzellenzahlen und die Milz wurde nicht mehr nachweisbar. Bei nachfolgenden Follow-ups zeigte die Durchflusszytometrie des peripheren Blutes keine klonale Population von B-Zellen, und die EBV-Viruslast blieb negativ. Anti-dsDNA blieb mit einer Verdünnung von 1 : 80 positiv.,
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3., Diskussion
Der Patient entwickelte eine Immundefizienz-assoziierte (IDA) LPD, die durch Reaktivierung von EBV nach Initiierung des Anti-Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) Golimumab ausgelöst wurde. LPD ist ein Oberbegriff, der von reaktiven bis zu monoklonalen lymphoiden Proliferationen mit bösartigem Verhalten reicht und das Stadium des EBV-Replikationszyklus widerspiegelt ., Obwohl die genauen Ereignisse, die zur Expression der viralen Latenzphänotypen führen, nicht genau definiert sind, werden diese anhand der Expression mehrerer nuklearer Antigene (EBNA) und latenter Membranproteine (LMP) identifiziert, Proteine, die dem Virus helfen, sich der Immunüberwachung zu entziehen. Die Kombination verschiedener Isoformen jedes dieser Proteine und Transkripte ermöglicht die Unterscheidung von mindestens drei genau definierten Latenzmustern mit spezifischen klinischen Ausdrücken ., Die LPD-Präsentation des Patienten stimmte mit der Expression eines Latenz-III-Phänotyps überein, der mit IDA-LPDs assoziiert ist, und ist das immunogenste Ergebnis der Expression aller EBV-Latenztranskripte und-Proteine . Die eingeschränkte Expression von EBV-codierten kleinen RNAs (EBER) oder EBNA1 entspricht der Latenz des Musters I und tritt in Speicher-B-Zellen auf. Ausgewählte expression von EBNA1, LMP1, LMP2A und LMP2B, EBERs, und die BamHI Eine rechte transkripte (BARTs) definiert muster II latenz. Dieses Muster ist in Keimzentrum B-Zellen zu sehen. Das Latenz-III-Muster tritt in naiven B-Zellen auf .,
Der exklusive Latenz-I-Phänotyp tritt bei subklinischer reaktiver Lymphoidhyperplasie, Burkitt-Lymphom, plasmablastischem Lymphom und primärem Ergusslymphom auf. Die Koinfektion von EBV im Latenz-I-Muster mit dem humanen Herpesvirus Typ 8 und dem humanen Immunschwächevirus (HIV) kann zur Entwicklung einer monoklonalen LPD führen. Das Latenz-II-Muster tritt bei ansonsten immunkompetenten Personen auf, die ein EBV-assoziiertes Hodgkin-Lymphom, T/NK-Zell-Lymphom und ein follikuläres T-Zell-Lymphom entwickeln ., Diese Art von Latenz tritt auch während der Hydroa vacciniforme und schweren Mückenstichallergie auf, sowohl polyklonale LPDs, die auf der Haut lokalisiert sind und das Potenzial haben, sich als Klon-eingeschränkte LPD zu verbreiten . Latenz III tritt bei EBV-assoziierten diffusen großen B-Zell-Lymphomen, posttransplantären lymphoproliferativen Störungen, Immundefizienz-assoziierten LPDs und iatrogenen LPDs auf., Die Expression des Latenz-III-Phänotyps ist mit der gleichzeitigen Hemmung der Apoptose und dem Fortschreiten des Zellzyklus in die M-Phase verbunden, mit dem Ergebnis eines Wachstumsstillstands und der daraus resultierenden Verewigung der infizierten Lymphozyten .
Die EBV-Reaktivierung kann mit der Verwendung von TNF-Blockern in Verbindung gebracht werden, wobei Infliximab der häufigste Täter in der Klasse ist ., Die Evidenz, die die Verwendung von TNF-Wirkstoffen als unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung von LPDs in Verbindung bringt, ist jedoch nicht schlüssig, wobei einige Kohorten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen aufweisen, andere jedoch einen nicht signifikanten Zusammenhang aufweisen ., Diese Diskrepanz könnte durch den Grad der Krankheitsaktivität der RA, einschließlich der Vorgeschichte einer zuvor unkontrollierten Erkrankung vor Beginn des TNF-Blockers, erklärt werden, da RA unabhängig von der Entwicklung von LPDs, einschließlich Lymphomen, assoziiert ist und das Risiko nach der Anwendung eines der krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) nicht vollständig umgekehrt zu sein scheint . Tatsächlich haben diese Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Lymphoms, selbst wenn sie behandelt werden ., Die Krankheit unserer Patientin zeigte eine geringe Aktivität aufgrund ihrer Symptome im Zusammenhang mit der RA zum Zeitpunkt der Einleitung von Golimumab, und die Entscheidung, das biologische Mittel zu starten, wurde durch die Tatsache getrieben, dass sie in der Vergangenheit schlecht auf andere DAMRDs reagierte, einschließlich Methotrexat (MTX). In Bezug auf die Fälle, die im Zusammenhang mit der Reaktivierung von EBV auftreten, scheint dies ein seltenes Ereignis zu sein, und daher ist die Assoziation schwieriger zu bestimmen., Dies ist der erste Bericht über einen Fall einer EBV-assoziierten LPD nach Beginn von Golimumab bei einem Patienten, der zuvor in zwei getrennten Momenten einem Janus-Kinase-Inhibitor und Etanercept ausgesetzt war und nach dessen Entzug eine klinische Reversion aufwies. Die Regression der LPD nach Therapieentzug wurde auch für Fälle von RA-assoziierten EBV-Lymphomen bei Patienten mit MTX beschrieben,wobei das Vorhandensein von EBV im Tumor ein Prädiktor für das Auftreten dieses Phänomens ist., Es ist unwahrscheinlich, dass Tofacitinib in diesem Fall eine Rolle gespielt hat, da das Mittel nachweislich keine EBV-oder CMV-Viruslast verändert . Bemerkenswert ist, dass bisher keine Studien durchgeführt wurden, in denen die Wirkung von Tofacitinib auf die EBV-Viruslast bei Patienten mit RA untersucht wurde, und die verfügbaren Daten stammen von Patienten mit Psoriasis, einer Krankheit, die keinen intrinsischen Zusammenhang mit der Entwicklung von Lymphomen aufweist., Ein potenzieller Faktor für diese klinische Darstellung war die langjährige Anwendung von Etanercept durch den Patienten in der Anamnese, die Monate vor Beginn von Golimumab eingestellt wurde, da die langfristigen Nebenwirkungen der Anwendung dieser Mittel nicht vorhersehbar sind .
Für die Diagnose kann die EBV-Belastung in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) helfen, festzustellen, wann die LPD durch EBV-Reaktivierung angetrieben wird., Während eine EBV-Viruslast über 500 Kopien pro 500 ng eine Assoziation der EBV-Reaktivierung mit der LPD bestimmt, neigen die Patienten mit RA dazu, Viruslasten zu haben, die etwa 10-fach höher sind als die Patienten ohne die Krankheit . Die Anwendung der Anti-TNF-Therapie an sich ist nicht mit einer erhöhten EBV-Belastung verbunden . Daher hat die Kinetik der EBV-Viruslast einen besseren Vorhersagewert für die Diagnose von EBV-assoziierten LPDs, wenn die PBMC-EBV-Viruslast überwacht wird, und zwar bei Patienten, die Allograft-oder hämatopoetische Stammzelltransplantationsempfänger (HSCT) sind ., B-Zell-rezeptor (BCR) – Umlagerung Studien sind nützlich in diesen Fällen, als auch Sie ermöglichen die Identifizierung klonaler Natur des LPD, wie die meisten EBV-Verwandte LPDs sind B-Zellen in origin . Mit Ausnahme der reaktiven lymphoiden Proliferationen sind EBV-assoziierte LPDs am häufigsten monoklonal. Oligoklonale oder polyklonale LPDs werden seltener gesehen.
Die Expression viraler Proteine während der EBV-Reaktivierung kann zur Kreuzaktivierung selbstreaktiver T – oder B-Zellen führen, ein Phänomen, das als antigene Mimikry bezeichnet wird., Beispielsweise kann das virale Latenzprotein EBNA-1 zur Bildung von Antikörpern führen, die dsDNA binden können . Antinukleäre Antikörper mit hohem Titer (ANA) sind auch mit dem Vorhandensein von IgM oder IgG gegen den EBV VCA assoziiert, obwohl unser Patient eine nicht nachweisbare ANA hatte., Ob diese Antikörper die gleiche immunologische und klinische Bedeutung haben wie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE), ist unbekannt, und dies unterstützt die Theorie, dass dsDNA-Antikörper zu einem Kontinuum gehören, in dem sich dsDNA-Antikörper mit niedriger Avidität spontan entwickeln können und bei einigen gesunden Personen gefunden werden können, während Antikörper mit höherer Avidität spezifischer für Patienten mit klinischer SLE-Expression sind . Das Auftreten von Anti-dsDNA während der Anti-TNF-Therapie wurde gezeigt .
Die Behandlung von EBV-assoziierten LPDs hängt vom Immunstatus und der Tumorpathologie des Patienten ab., Insgesamt ist bei immunsuppressiven Patienten und wie in diesem Fall veranschaulicht, der Entzug der immunsuppressiven Beleidigung die Hauptstütze für die Behandlung; Wenn dies fehlschlägt, ist Rituximab eine mögliche Ergänzung zur Behandlung von B-Zell-LPDs in diesem Umfeld . Die Entscheidung, eine Chemotherapie hinzuzufügen, hängt von der anfänglichen histologischen Diagnose ab, wobei die meisten hochgradigen B-Zell-Lymphome Kombinationsschemata mit Zusatz von Rituximab erfordern ., Darüber hinaus können Patienten, die eine erste therapeutische Studie mit Entzug des Arzneimittels und der Anwendung von Rituximab nicht bestanden haben, zusätzlich zur Chemotherapie eine antivirale Therapie benötigen, aber dieser Ansatz wird noch untersucht . Empfehlungen für Fälle von iatrogenen EBV-assoziierten LPDs nach Beginn von Medikamenten sind weniger genau definiert, aber der Entzug der Triggermedikation allein kann sie umkehren. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist neben der Immunchemotherapie ein wirksamer Ansatz für CAEBV oder HLH mit malignen Merkmalen ., Patienten mit begleitender HIV-Infektion benötigen eine hochaktive antiretrovirale Behandlung . Spezifischere Therapien, die auf EBV-infizierte Zellen abzielen, sind in der Entwicklung, und diese Strategien umfassen die Verwendung einer Gentherapie, um die Empfindlichkeit von EBV in der latenten Phase gegenüber antiviralen Wirkstoffen zu erhöhen oder Apoptose von EBV-infizierten Zellen zu induzieren, und die Infusion von autologen zytotoxischen T-Lymphozyten spezifisch gegen EBV-Latenzproteine (CMD-003, Baltaleucel-T) ., Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Induktion des EBV-lytischen Zyklus, der die Empfindlichkeit gegenüber antiviralen Medikamenten erhöht und mit Chemotherapie erreicht wird .
4. Schlussfolgerung
Dieser Fall zeigt, dass die Reaktivierung von EBV bei Patienten mit chronischen immunologischen Störungen nach Beginn der immunmodulatorischen Therapie auftritt. Obwohl Teile der molekularen Ereignisse im Zusammenhang mit der EBV-Latenz bekannt sind, sind die spezifischen Mechanismen, durch die Anti-TNF-Mittel die Entwicklung von LPDs auslösen können, nicht vollständig verstanden., Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen sind die Verwendung der EBV-Viruslast in Verbindung mit der Durchflusszytometrieanalyse hilfreiche Instrumente zur Erkennung von Patienten mit potenziell heilbaren Krankheiten.
Einwilligung
Die schriftliche Einwilligung wurde vom Patienten eingeholt.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.