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Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs)sind geweberesidente Zellen, die sich von zirkulierenden Monozyten im peripheren Blut unterscheiden. Sie können das hauptleukozytäre Infiltrat bilden, das im Stroma vieler Tumortypen gefunden wird., Obwohl Makrophagen in normalen Geweben an der Phagozytose von Mikroben und der Antigen-Präsentation gegenüber T-Zellen beteiligt sind,haben TAMs zwei entgegengesetzte Phänotypen, sie können entweder proimmune und tumorizide Prozesse hervorrufen oderpromote Tumorwachstum und Metastasierung durch Unterdrückung der Immunität und Förderung der Angiogenese.Der Phänotyp von TAMs wird durch spezifische Tumor-abgeleitete Chemokine und Zytokine reguliert, die Makrophagen zu einem Proimmun-M1-oder immunsuppressiven/proangiogenen M2-Phänotyp polarisieren., Die dichotomischen Polyphenotypen können erklären, warum TAMs bei einigen Tumoren, einschließlich Gliom-und Brustkrebs, eine schlechte Prognose und bei anderen wie Magen-und Gallenkrebs sowie einigen Prostata-und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs eine bessere Prognose hervorrufen können Lungenkrebs(Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).Die Makrophagenpolarisation wird teilweise auch durch intratumorale Hypoxie reguliert, bei der sich infiltrierende myeloische Zellen ansammeln und stimuliert werden, um verschiedene immunsuppressive und proangiogene Faktoren abzusondern (De Palma und Lewis, 2013; Qian und Pollard, 2010).

In dieser Ausgabe von Cancer Cellcazza et al., beschreiben Sie einen Neuropilin-1 (Nrp1)-abhängigen Leitmechanismus, durch den Makrophagen in den hypoxischen Bereich gelangen und proangiogene und immunsuppressive Funktionen hervorrufen(Abbildung 1) (Casazza et al. 2013).Unter Verwendung eleganter genetischer Werkzeuge, um die Nrp1-Funktion in TAMs in verschiedenen Maustumormodellen zu stören, zeigten sie, dass Semaphorin3A (Sema3A) die Nrp-1-abhängige Signalisierung eines PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1-Holorezeptorkomplexes vermitteltdas führt zur Aktivierung von VEGFR1 in TAMsund ihrer anschließenden Migration in hypoxische Regionen., Obwohl die Sema3A – und VEGF-Spiegel beide unter hypoxischen Bedingungen erhöht sind, reichte Sema3A, jedoch nicht VEGF, aus, um TAMs anzuziehen.Sie testeten dies, indem sie TAMs mit einer Sema3A-bindenden Mutante von Nrp1 erzeugten, die immer noch an VEGF binden konnte. Diese Makrophagen konnten ähnlich wie Nrp1-KO nicht in hypoxische Regionen des Tumors gelangen TAMs.As sobald TAMs in der hypoxischen Umgebung positioniert wurden, wurde die Nrp1-Expression unterdrückt;Dies beendete die Migrationsreaktion von TAMs auf Sema3A. Interessanterweise wurde die Hypoxie-abhängige Nrp1 –repression durch die HIF2a-vermittelte aktivierung des THENF-kB-Weges erleichtert., Der Verlust von Nrp1 schaltete Sema3A auf die Vermittlung eines PlexinA1 / PlexinA4-vermittelten TAM um, der VEGFR1-induzierte Anziehung antagonisiert und TAMs in hypoxischen Regionen mitnimmt (Abbildung 1).Da TAMs bei Assoziation mit hypoxischen Umgebungen von einem anti – zu einem pro-tumoralen Phänotyp wechseln, fragten die Autoren dann, wie der Verlust von Nrp1 in TAMs und ihre anschließende unterschiedliche Positionierung innerhalb von Tumoren die Tumorausbreitung und-progression beeinflussen würden.,

Casazza et al., erforschte die Funktion von Nrp1 auf TAMs, indem bedingte TAM-specificNrp1-Knockout (KO) – Mäuse erstellt wurden. Orthotope Lungen – und Bauchspeicheldrüsentumoren sowie Tumoren aus einem transgenen Brustkrebs-Mausmodell wuchsen bei Nrp1-KO-Mäusen nur auf einen Bruchteil der Tumorgröße bei Wildtyp-Mäusen (WT). Nrp-1-Mangel in TAMs ergab Tumoren mit fast der doppelten Anzahl von TAMs, wahrscheinlich aufgrund einer erhöhten Tumorhypoxie.Überraschenderweise häuften sich jedoch TAMs in Normoxicregionen an., Darüber hinaus zeigten Endstadium-Tumoren trotz des Anstiegs der TAMs eine verringerte Gefäßdichte und Perfusion, was darauf hindeutet, dass Nrp1-KO-TAMs in ihren angiogenen Funktionen im Vergleich zu ihren WT-Gegenstücken beeinträchtigt waren. In der Tat induzierten isolierte WT-TAMs eine robustere Endothelzellmigration und Kapillarbildung im Vergleich zu Nrp1-KO-TAMs. Darüber hinaus sezernierten Nrp1-KO-TAMs mehr Stickoxid, erhöhten die Tcellproliferation und waren zytotoxischer. Interessanterweise Casazza et al., es wurde festgestellt, dass der erworbene TAM-Phänotyp „M1“ nicht durch das Fehlen von Nrp1 an sich bestätigt wurde, da WT-und Nrp1-KOmakrophagen, die aus Knochenmark gewonnen wurden, bei entsprechender Stimulation in vitro gleichermaßen zwischen Proimmun-und immunsuppressiven Phänotypen wechseln konnten. Ein weiterer Nrp-1-Mangel in TAMs beeinflusste weder die Anzahl zirkulierender oder residenter Monozytenzahlen noch die veränderte Proliferation und Apoptose von Makrophagen, die eine aNrp1-abhängige Regulation der Monozyten/TAM-Rekrutierung oder-differenzierung ausschließen., Vielmehr zeigten diese eleganten Studien, dass die Blockierung von Nrp1 in TAMs ausreichte, um die Zellen in einem tumorsuppressiven Zustand zu halten, indem die Zellen ausschließlich in vaskularisierte Normoxiktumorbereiche eingeschlossen wurden.

Diese Studien unterstützen das Konzept der Makrophagen – „Umprogrammierung“ als ausreichenden und realisierbaren Ansatz zur Aufhebung der Angiogenese und Wiederherstellung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunität(Coussens et al., 2013). Weitere, Casazza et al. bieten Sie eine neue therapeutische Möglichkeit, TAMsagainst Krebs zu verwandeln, indem sie ihre intratumorale Lage über die Hemmung von Nrp1 modulieren.,Ein solcher Ansatz ist vorteilhaft gegenüber denen, die auf die gesamte TAM-Infiltration abzielen, da er die Tumorunterdrückungskapazitäten von TAMs nutzt.

Diese Studien haben auch wichtige klinische Anwendungen. Obwohl eine historisch erfolgreiche Tumoreradikation mit einer Tumornekrose in Verbindung gebracht wurde, haben verschiedene Studien gezeigt, dass Hypoxie – erzeugende Medikamente eine aggressive Erkrankung verursachen, die zum Teil durch Anhäufung von mehr immunsuppressiven angeborenen Immunzellen verursacht wird, die Angiogenese, Tumorinvasion und Metastasierung erleichtern., Aufkommende Daten unterstützen die Vorstellung, dass die Normalisierung des Tumorgefäßsystems positive Auswirkungen hat, die eine bessere Arzneimittelabgabe und einen verbesserten Zustrom von T-Zellen ermöglichen.Eine aktuelle Studie von Klug et al. gezeigt, dass niedrig dosierte Bestrahlung und T-Zell-Transfer normalisiert das Tumorgefäß und verbessert die Rekrutierung CD8+ T-Zellen und TAMs exprimieren hohe Werte des M1-Markers iNOS(Klug et al., 2013). Ebenso Casazza et al. es wurde festgestellt, dass Normoxie die Sekretion von Stickoxid durch TAMs verstärkte und die CD8+ T-Zellexpansion induzierte., Daher sollte die Sauerstoffversorgung des Tumors auch dazu beitragen, umzuleitenmakrophagedifferenzierung zur Erleichterung der Antitumorimmunität. Darüber hinaus würde das Targeting auf Nrp1 die TAMs auch während Hypoxie-induzierender Therapien, einschließlich Standard – Chemo-und Strahlentherapie, auf sauerstoffhaltige Bereiche beschränken.

Die Autoren bestätigen, dass die Exposition von TAMs gegenüber Hypoxie eine Voraussetzung für den Erwerb eines tumorfördernden Phänotyps ist; Ob Hypoxie jedoch die M2-Neuprogrammierung direkt reguliert oder nicht, ist unklar. Eine aktuelle Studie von Laoui et al., schlägt vor, dass Hypoxie eher eine unterstützende als eine direkte Rolle beim Antreiben von M2-Funktionen durch TAMs spielt (Laoui et al., 2013). Unter Verwendung von Prolly-4-Hydroxylase-2-haplodefizienten Mäusen fand diese Gruppe heraus, dass eine reduzierte Tumorhypoxie zu einer herunterregulierten TAM-Expression von Genen führte, die an der Glykolyse, Angiogenese und Metastasierung beteiligt waren, und nicht in typischen M2-Markern, einschließlich Mannoserezeptor und Arginase. Dies deutet darauf hin, dass das Targeting der Nrp1 / Sema3A-Achse mit Umprogrammierungsansätzen synergistisch wirken kann, um bessere TAM-vermittelte Antitumorreaktionen zu erzielen.,

Zur Unterstützung dieser Hypothesen war die Blockade von Nrp1 in präklinischen Tumormodellen ermutigend und unterdrückte sowohl die Angiogenese als auch das Tumorwachstum, und derzeit laufen klinische Studien(Pan et al. Da Nrp1 neben TAMs in einer Vielzahl von Zelltypen exprimiert wird, einschließlich Endothelzellen und Tumorzellen, wird es entscheidend sein zu analysieren, ob der in dieser Studie vorgeschlagene Mechanismus immer noch offensichtlich ist, wenn die Nrp1-Aktivität in murinen Tumormodellen und menschlichen Tumoren weitgehend abgebrochen wird., Ob TAMlokation und Aktivität in ähnlicher Weise in anderen Hypoxie erzeugenden Pathologienreguliert werden, rechtfertigt auch weitere Untersuchungen.Zum Beispiel wurde in einem Mausmodell des Hirnschlags festgestellt, dass Mikroglia und Makrophagen unmittelbar nach der ischämischen Beleidigung einer M2-Polarisation unterzogen wurden, aber schließlich einer M1-Polarisation unterzogen wurden, die durch ischämische Neuronen induziert wurde (Huang und Feng, 2013)., Es wurde festgestellt, dass M2-polarisierte Zellen eine schützende Wirkung auf Neuronen haben, während M1-polarisierte Zellen die neuronale Zerstörung fördern.Daher könnte die Verhinderung von Mikroglia und Makrophagen, die mit ischämischen Bereichen in Verbindung stehen, ihre neuronal-schützenden Phänotypen beibehalten. Bei einer Validierung könnte die Manipulation der Nrp1 / Sema3A-Achse zu einem wertvollen Mittel für Krankheiten wie Ischämie und Schlaganfall werden, um die Makrophagenfunktion umzuleiten und das Patientenergebnis zu verbessern.