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Diskussion

Es wurde berichtet, dass eine Reihe von Zytostatika mit dem Hand-Fuß-Syndrom in Verbindung gebracht werden, aber es ist am häufigsten mit 5-Fluorouracil, PLD, Docetaxel, Capecitabin, Vinorelbin, Gemcitabin und Sorafenib assoziiert . PLD ist eine Form von Doxorubicin, die in pegylierten Liposomen eingekapselt ist. Dies ändert seine Bioverteilung und verlängert die Arzneimittelhalbwertszeit, was zur Verringerung der toxischen Wirkungen, insbesondere der Kardiotoxizität, führt ., PLD ist für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, metastasiertem Brustkrebs und Weichteilsarkomen zugelassen.

Die Rate des mit PLD verbundenen Hand-Fuß-Syndroms ist im Vergleich zu Patienten, die herkömmliches Doxorubicin erhalten, erhöht. Die Inzidenz des PLD-assoziierten Hand-und Fußsyndroms, über das mehrere Autoren berichteten, beträgt ungefähr 50% für Patienten mit PSA aller Klassen und ungefähr 20% für Patienten mit PSA der Klassen 3 und 4 für eine PLD-Dosis von 50 mg/m2 alle 4 Wochen., Die verfügbaren Beweise deuten jedoch darauf hin, dass eine Dosis von 40 mg/m2 alle 4 Wochen derzeit als gleichermaßen wirksam und weniger toxisch angesehen wird und daher die bevorzugte Dosierung ist .

PPE präsentiert sich als schmerzhafter erythematöser Hautausschlag, der häufig mit Ödemen an Handflächen, Fingern und Fußsohlen einhergeht und 2-12 Tage nach Verabreichung einer Chemotherapie auftritt. Es geht Dysästhesie voraus. Der Hautausschlag kann bullös und ulzerativ werden, verbunden mit starken Schmerzen und Störungen der täglichen Aktivitäten (Tabelle (Tabelle11).,

Histologische Merkmale von PSA sind unspezifisch und basieren auf einer kleinen Anzahl von Patienten. Dazu gehören vakuoläre Degeneration der Basalzellschicht, leichte Spongiose, Keratinozytennekrose, papilläres Dermalödem, lymphohistiozytäre Infiltrate und teilweise Trennung der Epidermis von der Dermis.

Perivaskuläre Infiltrate, die aus Lymphozyten und Eosinophilen bestehen, sind häufig in der Dermis zu sehen. Es kann auch Hinweise auf ekkrine Plattenepithel-Syringometaplasie oder neutrophile ekkrine Hidradenitis geben., Hautbiopsien von 2 Patienten mit PLD-assoziierter PSA zeigten eine vakuoläre Degeneration der Basalschicht der Epidermis sowie eine leichte perivaskuläre lymphozytische Infiltration der Dermis, Hyperkeratose und apoptotische Keratinozyten. Klinische, elektrophysiologische und Biopsiedaten legen nahe, dass eine Neuropathie mit kleinen Fasern die Ursache für Schmerzen und Dysästhesie sein kann .

Der pathophysiologische Mechanismus der PSA ist ein Bereich der aktiven Untersuchung., Faktoren könnten eine schnelle Zellteilung in Handflächen und Fußsohlen, Gravitationskräfte, Gefäßanatomie, die diesen Bereichen eigen ist, und Temperaturgradienten in den distalen Extremitäten sowie eine erhöhte Arzneimittelkonzentration in den ekkrinen Drüsen der Handflächen und Fußsohlen sein.

Die Forschung hat den wahrscheinlichen Mechanismus für PSA bei Patienten aufgedeckt, die mit PLD behandelt wurden. Es ist bekannt, dass sich PLD sowohl im Tumor als auch in der Haut bevorzugt lokalisiert, wobei vorklinische Tests mit murinen Modellen höhere PLD-Spiegel in Pfoten als in der Haut feststellen ., In einer anderen Studie wurde die PLD-Fluoreszenz beim Menschen mit einem dermatologischen Laser-Rastermikroskop quantitativ untersucht. Drei Stunden nach der Verabreichung von PLD wurde Fluoreszenz im obersten Teil der Haut des Beugerarms, der Handfläche, der Sohle, der Achselhöhle und der Stirn eines männlichen Patienten beobachtet . Ein Fluoreszenzsignal wurde auch tief in den Schweißdrüsen und Öffnungen der Handflächen nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass das Medikament durch Schweiß an die Hautoberfläche transportiert wird, was möglicherweise durch die hydrophile Beschichtung des Liposoms erleichtert wird., Einmal auf der Hautoberfläche wurde beobachtet, dass das Medikament im Schweiß getragen wurde und in das Stratum corneum eindrang, das als Reservoir dienen kann und das Eindringen des Arzneimittels in die tieferen Hautschichten ermöglicht. Sobald das Eindringen erfolgt, werden freie Radikale gebildet und reagieren mit Epidermiszellen, was zu PSA führt. Die palmaren und plantaren Bereiche zeichnen sich durch eine hohe Anzahl von ekkrinen Schweißdrüsen aus, die kontinuierlich Flüssigkeit absondern und somit am stärksten für PSA gefährdet sind.,

Es wurde gezeigt, dass das Auftreten von PSA mit der Dosis und der verlängerten Arzneimittelexposition während der kontinuierlichen intravenösen Infusion, der täglichen Einnahme sowie der liposomalen Verkapselung von PLD zusammenhängt, was die Arzneimittelhalbwertszeit verlängert. Die Verwendung von Kühlmechanismen, eine höhere Anzahl von PLD-Zyklen und das Auftreten von Mukositis, Neutropenie und peripherer Neuropathie sind mögliche Prädiktoren für PSA .

Obwohl schwere Symptome des Grades 4 nicht häufig sind und PSA nicht als lebensbedrohlich beschrieben wurde, kann es die Lebensqualität des Patienten beeinträchtigen und beeinträchtigen. Hackbarth et al., analysierte die Auswirkungen dermatologischer Toxizitäten auf die Lebensqualität der Patienten. Ihre Ergebnisse zeigten, dass mehr als zwei Drittel der Patienten eine dermatologische Reaktion entwickelten (62, 9%) und sich bei der Ausübung ihrer täglichen Aktivitäten signifikant eingeschränkt fühlten. PSA schien einen signifikanten Einfluss auf die allgemeine Gesundheit zu haben, da sich etwa 90% der Patienten mit PSA Grad 3 dadurch stark eingeschränkt fühlten und etwa 70% sich sogar bei ihrer Arbeit oder anderen täglichen Aktivitäten eingeschränkt fühlten.,

Diese Daten legen nahe, dass PSA als Nebenwirkung einer Chemotherapie einen wichtigen Faktor darstellt, der die Lebensqualität der Patienten einschränkt, wie dies auch im vorliegenden Fall gezeigt wird.

Das wirksamste Management von PSA ist die Unterbrechung der Behandlung, die Verlängerung des Intervalls zwischen den Arzneimittelverabreichungen oder die Dosisreduktion von PLD. Dies führt normalerweise zu einem schnellen Absinken der Symptome, die sich normalerweise innerhalb von 1-2 Wochen auflösen.

Die Produktinformationen für PLD empfehlen eine Dosisänderung entsprechend der klinischen Präsentation und dem Grad der PSA, die in Tabelle Tabelle11 dargestellt sind.,

Es wurden verschiedene Maßnahmen vorgeschlagen, um PSA-Symptomen vorzubeugen, wie z. B. Vermeidung von Reibung, übermäßigem Druck auf die Haut und extremen Temperaturen sowie das Auftragen von Cremes . Es wurde gezeigt, dass eine Vielzahl von Cremes und Weichmachern nicht nur die Symptome von Grad 1 lindert, sondern sogar die Symptomentwicklung verhindert, wenn sie früh genug angewendet wird. Die Wirksamkeit dieser Maßnahmen wurde jedoch in kontrollierten Studien nicht berichtet, und der Schwerpunkt liegt auf der Behandlung der Symptome, wenn sie sich manifestieren und fortschreiten.,

Mittel wie Dimethylsulfoxid, orale und topische Steroide scheinen bei der Behandlung von Symptomen verschiedener Grade wirksam zu sein, aber keiner von ihnen wurde in randomisierten klinischen Studien bewertet .

Es gibt zahlreiche Fallberichte über die erfolgreiche Anwendung von oralem Pyridoxin (Vitamin B6) in Dosen von bis zu 800 mg täglich zur Behandlung von PSA, die durch eine Vielzahl von Wirkstoffen verursacht werden. In einem Fallbericht wurde Pyridoxin 100 mg dreimal täglich erfolgreich zur Behandlung von PLD-assoziierten PSA angewendet ., Im Gegensatz zu diesen Fallberichten fand eine große prospektive, randomisierte Doppelblindstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von Pyridoxin bei der Prävention von Capecitabin-assoziierten PSA keinen Nutzen . Pyridoxin-Creme wurde allein oder in Kombination mit Pyridoxin-Tabletten zur Behandlung von PSA verwendet, die Daten sind jedoch begrenzt . Präklinische Daten an Tieren belegen die Wirksamkeit von Pyridoxin auf PLD-assoziierte PSA . Die Verwendung von Pyridoxin für PLD-assoziierte PSA wird nicht gut unterstützt und kann außerhalb der Forschungsumgebung nicht empfohlen werden.,

Eine regionale Kühlung über Eisbeutel an Handgelenken und Knöcheln während der Behandlung mit PLD wurde als wirksam vorgeschlagen . Die Theorie dahinter ist, dass das Abkühlen zu einer Vasokonstriktion und damit zu einer geringeren medikamentösen Zirkulation zu den distalen Extremitäten führt, was zu einer geringeren Arzneimittelextravasation in das umgebende Gewebe führen kann, wodurch die Hautoxizität verringert wird. Die niedrigeren Temperaturen können auch eine Rolle bei der Stabilisierung der Liposomenkonfiguration von Doxorubicin spielen, was zu einer verringerten Konzentration von nicht gekapseltem Doxorubicin führt.

Mangili et al., berichten Sie über die Ergebnisse einer prospektiven, beobachtenden und nicht randomisierten Studie von Patienten, die mit PLD bei gynäkologischen Krebserkrankungen behandelt wurden. Die Patienten erhielten während der PLD-Infusion Eisbeutel an den Extremitäten und Eiszapfen. Sie beobachteten eine statistisch signifikante Verringerung der PSA-Inzidenz und-schwere. Ihre Daten legen nahe, dass ein verlängertes Verabreichungsintervall und die Assoziation mit anderen Wirkstoffen die Hauttoxizität nicht verringern, während Patienten, die PLD in einer niedrigeren Dosierung erhielten, seltener an einem Hand-Fuß-Syndrom litten. Die Verwendung von regionaler Kühlung reduziert die Symptome weiter.,

Obwohl seine Wirksamkeit in einer kontrollierten und randomisierten Studie prospektiv nachgewiesen werden muss, schlagen die Autoren vor, dass die Einführung der regionalen Kühlstrategie zusammen mit korrekten Anweisungen an Patienten in Bezug auf Verhaltensregeln eine grundlegende Rolle bei der Verringerung der PSA-Inzidenz spielen könnte.

Während regionale Kühlung für die Prävention von PSA vielversprechend erscheint, reichen die Daten nicht aus, um den Routineeinsatz in der klinischen Praxis zu unterstützen., Nach den konsensbasierten Empfehlungen eines internationalen Expertengremiums, die 2008 veröffentlicht wurden, ist die Änderung der Dosisintensität derzeit der effektivste und am besten dokumentierte Ansatz zur Prävention des Hand-Fuß-Syndroms . Bei einer PLD-Dosisintensität von nicht mehr als 10 mg / m2/Woche (typischerweise alle 4 Wochen als 40 mg / m2 verabreicht) ist das Hand-Fuß-Syndrom in der Regel mild und leicht zu handhaben, und eine PSA des Grades 4 sollte nicht auftreten., Während große, randomisierte kontrollierte klinische Phase-III-Studien die Wirksamkeit einer Dosisintensitätsänderung bei der Behandlung von PSA nicht bewertet haben, deuten die verfügbaren Daten und klinischen Erfahrungen darauf hin, dass dieser Eingriff die Anamnese und den Schweregrad des PLD-induzierten Hand-Fuß-Syndroms am reproduzierbarsten beeinflusst. Daher sind die Aufklärung der Patienten über die frühen Anzeichen und Symptome von PSA und die Bedeutung von Prävention und frühzeitiger Intervention mit unterstützenden Pflegeansätzen wesentliche Bestandteile der Prävention und des Managements von PSA., Andere Strategien sollten außerhalb des Forschungsumfelds vermieden werden, da ihre Wirksamkeit in Phase-III-Studien nicht nachgewiesen wurde. Weitere Forschungen sollten sich auf die Durchführung von Phase-III-Forschungen zur Prävention und Behandlung von PSA konzentrieren. Beispielsweise haben Pyridoxin, regionale Kühlung und systemische Kortikosteroide nur begrenzte Daten, um ihre Verwendung zu unterstützen, und können ohne die Unterstützung von Phase-III-Daten nicht empfohlen werden.