Glykopeptide
Glycopeptide Antibiotika hemmen peptidoglycan-Synthese in den Zellwänden von GPOs. Früher waren Teicoplanin (hauptsächlich außerhalb der USA) und Vancomycin die einzigen Glykopeptidantibiotika. Jetzt wurden dem antimikrobiellen Armamentarium Lipoglykopeptide (Dalbavancin, Oritavancin und Telavancin) zugesetzt. Das meiste Wissen über Glykopeptidresistenz stammt aus klinischen und Laboruntersuchungen mit Vancomycin., Die verstärkte Anwendung von Vancomycin (als orale Therapie bei Clostridium difficile colitis, als Behandlung von MRSA-und Penicillin-resistenten S. pneumoniae-Infektionen und die Zunahme des Glykopeptidkonsums in der Tierhaltung) wurde mit zunehmender Resistenz bei GPOs in Verbindung gebracht.101
Vancomycin bindet an den d-Ala-d-Ala C-Terminus von Peptidoglycan-Vorläufern, blockiert dadurch deren Zugabe zur wachsenden Peptidoglycankette und verhindert die nachfolgenden Transglycosylierungs-und Transpeptidierungsschritte der Zellwandbiosynthese., Da Vancomycin das Peptidoglycan durchdringen muss, um sein Ziel zu erreichen, und viele d-Ala-d-Ala-Rückstände in der Zellwand vorhanden sind, ist Vancomycin ein relativ ineffizientes Medikament, um hohe Konzentrationen um seine realen Ziele zu erhalten, da Arzneimittelmoleküle auch durch falsche Ziele im Peptidoglycan gebunden werden.aber dieses Phänomen trägt zu einer langsamen bakteriziden Aktivität bei. Bisher identifizierte Mechanismen der Vancomycin-Resistenz sind Zielmodifikation, Entfernung des anfälligen Ziels und verminderte Permeabilität infolge von Zellwandveränderungen.,27,103
In Enterokokken kodieren die van-Gene den Resistenzphänotyp. Mehrere van-Gene (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) wurden beschrieben und zeichnen sich durch hohe MIC-Werte von Vancomycin und Teicoplanin, Übertragbarkeit, genetische Lokalisation im Bakterienwirt (Chromosom versus Transposon oder Plasmid), induzierbare oder konstitutive Expression und das modifizierte Ziel aus.27.104 Die klinisch relevantesten van-Gene bleiben vanA und vanB, die bei E. faecium und E. faecalis einen hohen induzierbaren Widerstand (MIC ≥64 µg/ml) verleihen., Die vanA-haltigen Organismen sind bei weitem die häufigsten in Europa und den USA. Die vanA – und vanB-Operonen können sich auf Transposons befinden, die durch Plasmide oder große, bewegliche Chromosomenelemente übertragbar sind.27 Die Übertragbarkeit von vanA-und vanB-Genen ist die Grundlage für Infektionskontrollmaßnahmen zur Überwachung und Verhinderung der Ausbreitung von Vancomycin-resistenten Enterokokken (VREs). Die vanA-und vanB-Gene kodieren Ligaseenzyme, die den Acyl-d-Ala-d-Ala C-Terminus von Lipid-II-Peptidoglycan-Vorläufern in Acyl-d-Ala-d-Lac (Lactat) umwandeln., Diese veränderte Ligation führt zu einer Veränderung der Bindungsstelle von Vancomycin und damit zu einer ~1000-fach geringeren Affinität für sein Ziel.105 Die Enzyme werden in einem Operon durch ein 2-Komponenten-Sensorkinase-und Reaktionsreglerpaar (VanR-VanS) reguliert, das auf Umweltreize und Mutationen reagiert und für induzierbare und konstitutive Resistenzphänotypen verantwortlich ist.106
Niedrige Resistenz (MIC, 2-32 µg / ml), die in Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus und E. flavescens gefunden wird, wird durch die vanC-Gene (vanC1, vanC2, vanC3) kodiert., Die Substitution von Acyl-d-Ala-d-Ala durch Acyl-d-Ala-d-Ser führt zu einer etwa sechsfach geringeren Affinität von Vancomycin für sein Peptidoglycan-Vorläuferziel.107 Im Gegensatz zu vanA/B sind vanC-Gene chromosomal kodiert und nicht übertragbar. Daher werden vanC-haltige Arten zu Zwecken der Infektionskontrolle nicht als „echte“ VREs angesehen.
Vancomycinresistenz kann bei S. aureus auftreten, einschließlich vancomycinresistenter S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg/ml) und Vancomycin-intermediärer S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg/ml). Erstmals im Jahr 2002 isoliert, wurde VRSA 13 Mal in den USA bestätigt.,108 Alle getesteten VRSA-Stämme tragen das vanA-Ligase-Gen, das wahrscheinlich aus einer koinfizierenden oder kolonisierenden VRE stammt. Risikofaktoren für Patienten mit VRSA-Infektionen sind ein höheres Alter, eine beeinträchtigte Durchblutung der unteren Extremitäten, chronische Geschwüre, eine Vancomycin-Therapie in der Vorgeschichte und die gleichzeitige oder vorherige Isolierung von MRSA oder VRE oder beidem.109.110 Bisher wurde VRSA bei Kindern nicht gefunden.111 VRSA-Stämme haben hohe MIC-Werte und sind durch routinemäßige antimikrobielle Empfindlichkeitstests leicht nachweisbar; VISA-Stämme haben niedrigere Mikrofone, sind heterogen und schwieriger nachzuweisen.,
Der Resistenzmechanismus für VISA-Stämme scheint eine verdickte Zellwand zu sein; VISA-Isolate tragen keine Van-Gene.104 VISA-Isolate haben typischerweise mehrere metabolische Mutationen, 102, 112, aber die einzige strikte Korrelation mit dem VISA-Phänotyp ist eine verdickte Zellwand, wie durch Elektronenmikroskopie gezeigt.113 Diese verdickte Zellwand, die Vancomycin im Peptidoglycan sequestert oder „verstopft“, wird postuliert, um die Anfälligkeit zu verringern.102,114 Einige Populationen von S., aureus enthalten Tochterzellen, die erhöhte Vancomycin-Mikrofone von 1 bis 4 µg/ml aufweisen; Dieser Typ wird als heteroresistentes (oder heterogenes) VISUM (hVISA) bezeichnet. Obwohl immer noch „anfällig“, können sich hVISA-Subpopulationen vermehren und unter dem selektiven Druck der Vancomycin-Anwendung zum dominierenden Klon werden.114 Schrittweise Mutationen in bestimmten Loci (d. H. den 2-Komponenten-Systemen GraR-GraS und VraR-VraS) können zu einem hVISA-Phänotyp und dann zu einem echten VISA-Phänotyp führen.,112 Im Vergleich zu Patienten mit MRSA-Infektionen im Blutkreislauf haben Patienten mit hVISA-Infektionen mehr Tage Bakteriämie, höhere Raten von Endokarditis und Osteomyelitis und höhere Raten von Vancomycin-Behandlungsversagen, aber keinen Unterschied in den Sterblichkeitsraten.115 Die Prävalenz und die klinischen Auswirkungen des hVISA-Phänotyps sind noch weitgehend unbekannt, da der Nachweis von hVISA schwierig sein kann und nicht routinemäßig von klinischen Labors durchgeführt wird.112
Bestimmte GPOs sind intrinsisch resistent gegen Vancomycin, einschließlich Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus und Lactobacillus.,116 Obwohl die Peptidoglycan-Vorläufer dieser Organismen in d-Ala-d-Lac enden, scheinen ihre Genome keine Gene zu enthalten, die homologen Enterokokken-van-Genen entsprechen.117 Leuconostoc d-Ala-d-Lac-Ligasen scheinen sich unabhängig von den Enterokokken-van-Ligasen entwickelt zu haben, möglicherweise aufgrund der Fülle von Laktat in der Umgebung für diese Organismen.117 Der Mechanismus der Vancomycinresistenz bei Erysipelothrix ist unbekannt.,
Wie die Glykopeptide haben die Lipoglykopeptide (Dalbavancin, Oritavancin und Telavancin) einen Heptapeptidkern, aber diese Medikamente haben lipophile Seitenketten, die im Vergleich zu Vancomycin zusätzliche antimikrobielle Aktivität bieten. Neben der Hemmung der Peptidoglykansynthese stören Telavancin und Oritavancin die Membranintegrität und erhöhen die Permeabilität; Oritavancin hemmt auch die RNA-Synthese.118 Das vanA-Gen verleiht Dalbavancin und Telavancin Resistenz, nicht jedoch Oritavancin. Alle Lipoglycopeptide halten die Aktivität gegen vanB-haltige VRE aufrecht., Zusätzlich haben alle Lipoglycopeptide Aktivität gegen VISA, aber nur Oritavancin ist gegen VRSA aktiv.118