Zusammenfassung

Kongenitale Schmerzunempfindlichkeit (CIP) ist eine seltene autosomal-rezessive genetische Erkrankung, die durch Mutationen im SCN9A-Gen verursacht wird. Wir berichten von einem Patienten mit den klinischen Merkmalen im Einklang mit CIP, bei dem wir eine neuartige homozygote G2755T-Mutation in Exon 15 dieses Gens nachgewiesen haben. Routinemäßige elektrophysiologische Studien sind bei Patienten mit CIP typischerweise normal., Bei unserem Patienten waren diese Studien abnormal und könnten die Folgen sekundärer Komplikationen der zervikalen und lumbosakralen Wirbelsäulenerkrankung und der damit verbundenen schweren Charcot-Gelenke darstellen.

1. Einführung

Autosomal-rezessive kongenitale Schmerzempfindlichkeit (CIP) ist eine seltene Erkrankung, die nur sehr wenige Personen betrifft, jedoch weltweit verbreitet ist. CIP ist klinisch gekennzeichnet durch die Fähigkeit, einen bestimmten Reiz zu spüren, aber auch durch die Unfähigkeit, Schmerzen wahrzunehmen., Dies steht im Gegensatz zu angeborener“ Gleichgültigkeit “ gegenüber Schmerzen, die eine mangelnde Besorgnis über einen schmerzhaften Reiz impliziert, der über normale sensorische Wege empfangen wird und mit Störungen des Zentralnervensystems wie Schizophrenie oder pervasiver Entwicklungsstörung in Verbindung gebracht werden kann .

CIP wird genetisch und klinisch heterogen durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht. Zum Beispiel führen Mutationen im neurotrophen Tyrosinkinase-Rezeptor-Typ-1-Gen (NTRK1) und Nervenwachstumsfaktor-β (NGFB) zu CIP mit einem Anhidrose-Phänotyp ., Im Gegensatz dazu wurde berichtet, dass homozygoter Verlust von Funktionsmutationen im natriumkanalspannungsgesteuerten Typ IX, Alpha-Untereinheit (SCN9A) – Gen zu dem CIP mit einem Anosmie-Phänotyp führt . Obwohl dieser Zustand selten ist, sind Genotyp-Phänotypstudien solcher Patienten wichtig.

Wir berichten über die Ergebnisse unserer Analyse eines Patienten, dem wir in unserer neurologischen Klinik mit einer Schmerzempfindlichkeit in der Vorgeschichte begegnet sind.

2. Fallbericht

Diese 58-jährige Frau hatte seit ihrer Kindheit eine lange Geschichte von Schmerzempfindlichkeit und erhöhter Taubheit in ihren Beinen für mehrere Jahre., Als Kind erinnerte sie sich daran, Schnitte an ihren Füßen zu entwickeln, die sie nicht fühlen konnte. Sie konnte zwischen heißer und kalter Temperatur unterscheiden, obwohl es kein unangenehmes Gefühl gab, das mit Extremen von beiden verbunden war. Seit dem Alter von 15 Jahren begann sie häufige Frakturen mit mehreren Knochen zu entwickeln, die auch schmerzlos waren. Außerdem hat sie zwei Kinder und erlitt während der Geburt keine Schmerzen. Sie hatte auch Anosmie. In den zehn Jahren vor der Auswertung hatte sie begonnen, einen sensorischen Verlust in ihren Beinen zu entwickeln., Bei ihr wurde zuvor eine Erkrankung der Hals-und Lendenwirbelsäule diagnostiziert und beide Regionen ihrer Wirbelsäule wurden chirurgisch behandelt. Sie ist kaukasischer englischer Abstammung und das Produkt einer unbewussten Ehe. Sie hat einen gesunden Bruder und zwei gesunde Kinder. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass entweder ihre Eltern oder ein anderer Verwandter von Symptomen betroffen waren, die auf CIP hindeuten, was auf eine autosomal-rezessive Vererbungsform hindeutet. Der Rest der allgemeinen Krankengeschichte war signifikant für das Fehlen von Diabetes, Krebs oder rheumatologischen Erkrankungen., Die neurologische Untersuchung ergab einen normalen psychischen Status und eine Untersuchung des Hirnnervs mit Ausnahme von Anosmie. Sie war diffus areflexic mit Flexor plantar Antworten. Sie hatte mehrere Gelenkdeformitäten an Knöcheln, Ellbogen und Knien (Charcots Gelenke), die die Kraftprüfung einschränkten. Als sie sich gut anstrengen konnte, hatte sie gute Kraft. Sie hatte ein vermindertes Gefühl, Stechen, Propriozeption und Vibration distal in ihre Füße zu stecken. Sie konnte keinen Tandemspaziergang machen und hatte einen positiven Romberg-Test.,

Es wurde ein Elektromyogramm (EMG) durchgeführt; die Parameter der motorischen Nervenleitung waren im rechten Tibialnerv normal, zeigten jedoch eine deutlich reduzierte Ansprechamplitude im rechten Peronealnerv und im Streckmuskel digitorum brevis (dieser war stark verkümmert). Keine hervorgerufene Reaktion konnte mit Stimulation des Peronealnervs am fibulären Kopf ausgelöst werden. Es wurden keine evozierten sensorischen Nervenaktionspotentiale in den rechten ulnaren, suralen und oberflächlichen Peronealnerven erhalten., Das Nadelelektromyogramm zeigte keine abnormale spontane Aktivität in einem abgetasteten Muskel und das Vorhandensein von polyphasischen Einheiten mit hoher Amplitude in den distalen Muskeln des rechten Arms und der rechten Beine, die mit einem leicht reduzierten Interferenzmuster bei maximaler Anstrengung verbunden waren. Insgesamt wurde die Studie so interpretiert, dass sie chronische neurogene Veränderungen mit einer überlagerten Einschlussneuropathie des rechten N. ulnaris zeigte. Die anderen Anomalien, die in den Nervenleitungen festgestellt wurden, wurden als teilweise sekundär zu Charcots Gelenken und technischen Faktoren wie erhöhtem Unterhautgewebe interpretiert.

3., Genetische Analyse

Nach IRB-zugelassenen Richtlinien und Verfahren wurde eine Blutprobe erhalten und DNA extrahiert. Die gesamte Exomsequenzierung wurde von der Commercial Sequencing Company durchgeführt. Die Exome-Erfassung wurde von HiSeq2000 unter Verwendung eines High-End-Protokolls (2 × 100), der Illumina-Rohdatenverarbeitung und des Agilent SureSelect Exome-Kits für die Exom-Anreicherung durchgeführt. Die Sequenzen wurden ausgerichtet, um human-Genom-Referenz (UCSC version hg 19). Nukleotid-level variation Analyse der exom-Sequenzdaten erfolgte mit dem DNA-nexus-Plattform („https://dnanexus.com/)., Die mit dieser Plattform erhaltenen Varianten wurden mit dem Ensemble variant effect predictor Tool (Ensemble release 75, Februar 2014) weiter kommentiert (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Da CIP eine seltene Erkrankung ist, wurde die geringe Allelfrequenz bei weniger als 1% zugewiesen. Diese Ergebnisse wurden unter Verwendung der SIFT-und Polyphenanalyse weiter nach homozygoten, nicht-synonymen Varianten mit schädlicher, möglicher schädigender und unbekannter Wirkung gefiltert. Dadurch wurde die Liste der Varianten auf 584 eingegrenzt.

Diese Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit Genen, von denen bekannt ist, dass sie eine Schmerzempfindlichkeit verursachen, wurden dann analysiert., Eine potenziell signifikante Variante wurde auf Chromosom 2 an Position 167133579, einer homozygoten A/A-Variante, identifiziert (Abbildung 1(a)). Diese homozygote c. G2755T-Mutation in Exon 15 des SCN9A-Gens führt zu einer Stoppmutation, die eine vorzeitige Kürzung des Proteins p. E919X verursacht. Dieser SNP wurde durch Amplifikation und Sanger-Sequenzierung bestätigt (Abbildung 1 (b)).,


(a)

(b)


(a)
(b)

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Abbildung 1

Bild zeigt die homozygote Variante auf Chromosom 2. (a) Bild zur Identifizierung der homozygoten A/A-Mutation auf Chromosom 2 an Position 167133579 unter Verwendung der DNA-Nexus-Plattform. (b) Bild, das die homozygote c. G2755T-Mutation in Exon 15 des SCN9A-Gens nach Amplifikation und Sanger-Sequenzierung zeigt.

4., Diskussion

Das SCN9A-Gen wird in allen sensorischen Neuronen exprimiert und ist ein Schlüsselmolekül bei der Verarbeitung von peripheren Schmerzen. Dieses Gen kodiert für einen spannungsgesteuerten Natriumkanal (Nav 1.7), der eine signifikante Rolle bei der nozizeptiven Signalisierung spielt, und es wurde sowohl über die Verstärkung als auch über den Verlust von Funktionsmutationen berichtet. Interessanterweise gibt es je nach spezifischer Mutation eine ausgeprägte Vielfalt des resultierenden Phänotyps. Zum Beispiel verursacht der Gewinn von Funktionsmutationen vererbte Erythromelalgie und paroxysmale extreme Schmerzstörung, die einem autosomal dominanten Vererbungsmuster folgen ., In jüngerer Zeit gab es Berichte über Mutationen, die Anfälle oder eine kleine Faserneuropathie verursachen .

Studien an Individuen mit CIP aus sieben verschiedenen Populationen identifizierten homozygote Mutationen im SCN9A-Gen. Der Verlust von Funktionsmutationen im SCN9A-Gen führt zu einer Verkürzung des kodierten Natriumkanals des Proteins, was zu einer Channelopathie-assoziierten autosomal-rezessiven kongenitalen Schmerzempfindlichkeit führt. Bisher wurden bei CIP-Patienten siebenundzwanzig verschiedene SCN9A-Genmutationen berichtet (Tabelle 1)., Angesichts der vorhergesagten Folgen der neuartigen Veränderung des SCN9A-Gens bei unserem Patienten ist es wahrscheinlich, dass es sich um eine krankheitsproduzierende Mutation handelt und die Gesamtzahl der Mutationen auf achtundzwanzig erhöht.,

Obwohl die primäre Folge der homozygoten SCN9A-Mutation das Fehlen von Schmerzempfindung ist, gibt es assoziierte Zustände wie Anosmie, Selbstverstümmelung, die zu oralen und oralen Läsionen führt, multiple Verletzungen aufgrund wiederholter Traumata, verbrennungsbedingte Verletzungen, orthopädische Komplikationen, die Knochendeformitäten aus unbehandelten Frakturen, Osteomyelitis und neuropathische Gelenke im späteren Leben umfassen ., Obwohl Charcots Gelenke häufig bei Patienten mit CIP berichtet werden, ist eine knöcherne Beteiligung der Wirbelsäule, wie sie bei unserem Patienten beobachtet wird, selten; Anosmie und Charcots Gelenke, die bei unserem Patienten festgestellt wurden, sind jedoch Komorbiditäten, die zuvor im Zusammenhang mit CIP berichtet wurden .

Routinemäßige EMG-Studien von Patienten mit CIP sind typischerweise normal. Bei unserem Patienten ist es wahrscheinlich, dass die Anomalien, die sowohl bei den Nervenleitungsstudien als auch bei der Nadeluntersuchung festgestellt wurden, sekundär zu zervikalen und lumbosakralen Wirbelsäulenerkrankungen, Gelenkdeformitäten und Muskelverschwendung im Zusammenhang mit Charcots Gelenken sind., Eine sensorische motorische periphere Neuropathie ist bei dieser Untersuchung jedoch nicht ausgeschlossen. Es ist möglich, dass der Patient eine assoziierte Neuropathie mit großen Fasern aufweist, die mit der G2755T-Mutation oder alternativ mit einer anderen nicht verwandten Ätiologie zusammenhängen kann. Eine mögliche Beziehung zwischen Mutationen im SCN9A und einer Neuropathie mit großen Fasern könnte durch Genotyp – /Phänotypanalyse bei weiteren Patienten mit CIP unterstützt werden.

Die Studie unseres Patienten erweitert das Spektrum der Mutationen, von denen berichtet wurde, dass sie diese Störung verursachen., Darüber hinaus zeigt unsere Analyse die Leistungsfähigkeit der Sequenzierung der nächsten Generation, die eine genetische Bestätigung einer vermuteten Diagnose einer seltenen Störung ermöglichen kann.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieses Papiers kein Interessenkonflikt besteht.