Human Immunodeficiency Virus (HIV)

Human immunodeficiency virus (HIV), ein Mitglied der retrovirus-Familie und ist der Erreger des erworbenen Immundefizienz-Syndrom (AIDS). HIV dringt in verschiedene Immunzellen ein (z. B. CD4+ T-Zellen und Monozyten), was zu einem Rückgang der CD4+ T − Zellzahlen unter das kritische Niveau und zum Verlust der zellvermittelten Immunität führt-daher wird der Körper zunehmend anfälliger für opportunistische Infektionen und Krebs.,

HIV Invasion von Immunzellen

HIV infiziert T-Zellen über eine hochaffine Wechselwirkung zwischen dem Glykoprotein der Virionhülle (gp120) und dem CD4-Molekül. Die Infektion von T-Zellen wird durch den T-Zell-Co-Rezeptor CXCR4 unterstützt, während HIV Monozyten durch Interaktion mit dem CCR5-Co-Rezeptor infiziert (Abbildung 1). Wie in Abbildung 2 dargestellt, nach gp120 bindet an CD4 auf der T-Zelle (1). Nukleokapside, die virales Genom und Enzyme enthalten, gelangen in die Zielzelle (2)., Nach der Freisetzung von viralem Genom und Enzymen aus dem Kernprotein katalysiert die virale Reverse Transkriptase die reverse Transkription von ssRNA zu RNA-DNA-Hybriden (3). Um HIV-dsDNA zu erhalten, wird die virale RNA-Schablone teilweise durch Ribonuklease H abgebaut und der zweite DNA-Strang wird synthetisiert (4). Die virale dsDNA wird in den Zellkern transloziert und durch das virale Integraseenzym (5) in das Wirtsgenom integriert. Transkriptionsfaktoren transkribieren die provirale DNA in genomische ssRNA (6), die in Zytoplasma (7) exportiert wird., Im Zytoplasma katalysieren Wirtszellribosomen die Synthese viraler Vorläuferproteine (8). Die viralen Vorläuferproteine werden durch virale Proteasen in virale Proteine gespalten (9). HIV-ssRNA und Proteine sammeln sich unter der Wirtszellplasmamembran (10) und bilden daraus Virionsknospen (11). Die Reifung erfolgt entweder in den sich bildenden Knospen oder nach dem Knospen aus der Wirtszelle (12). Während der Reifung spalten HIV-Proteasen die Polyproteine in einzelne funktionelle HIV-Proteine. Die reifen Virionen sind in der Lage, eine andere Wirtszelle zu infizieren.,

Innate immune cells (e.g.,, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen) sind die erste Verteidigungslinie, auf die HIV beim Eintritt in den Körper stößt.

Makrophagen. Gewebemakrophagen sind eine der Zielzellen für HIV. Diese Makrophagen beherbergen das Virus und sind bekanntermaßen die Quelle viraler Proteine. Es wird jedoch gezeigt, dass die infizierten Makrophagen ihre Fähigkeit verlieren, fremde Mikroben aufzunehmen und abzutöten und T-Zellen ein Antigen zu präsentieren. Dies könnte einen wesentlichen Beitrag zur allgemeinen Immunfunktionsstörung durch HIV-Infektion leisten.

Dendritische Zellen (DCs). DCs sind große Zellen mit dendritischen zytoplasmatischen Erweiterungen., Diese Zellen präsentieren verarbeitete Antigene zu T-Lymphozyten in Lymphknoten. Epidermale DCs, die CD1a-und Birbeck-Granulate exprimieren, gehören wahrscheinlich zu den ersten Immunzellen, die HIV an den Schleimhautoberflächen bekämpfen. Diese Zellen transportieren HIV von der Infektionsstelle zum lymphatischen Gewebe. Die follikulären DCs, die im lymphatischen Gewebe gefunden werden, sind auch wichtige Antigen-präsentierende Zellen, die Antigene auf ihren Zelloberflächen einfangen und präsentieren. In den Lymphknotenfollikeln liefern DCs Signale für die Aktivierung von B-Lymphozyten.

Natürliche Killer (NK) Zellen., NK-Zellen haben lytische Aktivität gegen Zellen, die die Expression von Major Histocompatibility Complex (MHC) I-Antigenen verringert haben. Da das Vorhandensein von MHC-Klasse I für Peptid Präsentation an T-Zell-Rezeptoren erforderlich ist, sind NK-Zellen wichtige Verteidigungslinie, wenn HIV die zelluläre Immunantwort entweicht. NK-Zellen vermehren sich als Reaktion auf Typ-1-Interferon, das von DCs sezerniert wird. Diese stimulierten NK-Zellen setzen Zytokine wie Interferon γ (IFN-γ), Tumornekrosefaktor α (TNF-α) und Chemokine frei, um die T-Zell-Proliferation (zelluläre Immunantwort) zu aktivieren., NK-Zellen hemmen auch die Virusreplikation durch Freisetzung von IFN-γ.

Adaptive Immunantwort auf HIV

Zelluläre Immunantwort auf HIV. Die zelluläre Immunantwort wird beim Eintritt von HIV in die Zielzellen (z. B. T-Zellen) und bei der Synthese viraler Proteine induziert (Abbildung 1). MHC Klasse I auf der Zelloberfläche zeigt die intrazellulär abgebauten HIV-Peptidfragmente zur Erkennung durch T-Zell-Rezeptoren (TCR) auf CD8+ T-Zellen an (Abbildung 3). CD8+ T-Zellen lyse HIV-infizierte Zellen und sezernieren Zytokine, d.h. Interferon-γ (IFN-γ), Tumornekrosefaktor α (TNF-α), und Chemokine, d.h., MIP-1 α, MIP β und RANTES, die die Virusreplikation hemmen und den Viruseintritt in CD4+ T-Zellen blockieren. Entwicklung von CD8+ T-Zellen ist entscheidend für die Kontrolle der HIV-Replikation. Dies führt zu einer Abnahme der Viraämie nach einer Primärinfektion. In den frühen Stadien der Infektion verlieren CD4+ T-Zellen ihre Proliferationsfähigkeit und daher ist ihr Beitrag zur Viruskontrolle gering. Während einer chronischen Infektion sind jedoch CD4+T-Zellen vorhanden und sezernieren Interleukin-2 (IL-2) oder Zytokine wie IFN-γ, um die Viraämie zu kontrollieren.

Humorale Reaktion auf HIV., Die humorale Immunantwort tritt später bei der Infektion auf, daher ist der Antikörperspiegel während der akuten Infektion sehr niedrig. Nicht neutralisierende Antikörper gegen Strukturproteine (d. H. P17 und P24) treten zuerst auf und bleiben im Allgemeinen nicht bestehen. Später werden neutralisierende Antikörper erzeugt, die spezifisch für Proteine sind und am Eintritt des Virus in die Zellen beteiligt sind. Diese Antikörper sind spezifisch für: (1) die variable Region von gp120 (V3); (2) CD4-Bindungsstellen und Chemokinrezeptoren (d. H. CXCR4 und CCR5); (3) das Transmembranprotein gp41., Es wurde gezeigt, dass potente neutralisierende Antikörper eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion bei einigen symptomfreien HIV+ – Personen spielen, die ein hohes Maß an CD4+ T-Zellen und eine geringe Viruslast aufrechterhalten.

Es gibt verschiedene Gründe, die zum Versagen des Immunsystems beitragen können, die HIV-Infektion zu kontrollieren und die AIDS-Entwicklung zu verhindern. Durch die Infektion von CD4+ T-Zellen kann sich HIV vorwiegend in aktivierten T-Zellen replizieren und eine der Hauptkomponenten des Immunsystems lähmen. HIV kann auch eine latente Infektion in CD4+ T-Zellen feststellen und für CD8+ T-Zellen unsichtbar bleiben, und daher kann eine Replikation später in der Infektion auftreten und neue Virionen erzeugen., Die antigene Mutation innerhalb der T-Zell-Epitope kann die Bindungskapazität von MHC-Molekülen an die Viruspeptide beeinflussen, was zur Unfähigkeit des TCRs führt, den MHC-Peptidkomplex zu erkennen. Schließlich ist HIV in der Lage, sich vor Anti-HIV-Antikörpern zu verstecken, indem es nicht immunogene Glykane auf wichtigen Antikörperepitopen exprimiert.