Die Beziehung zwischen HLA-B27 und vielen Krankheiten ist noch nicht vollständig geklärt. Obwohl es mit einer breiten Palette von Pathologien, insbesondere seronegativer Spondyloarthropathie, verbunden ist, scheint es nicht der einzige Mediator bei der Entwicklung von Krankheiten zu sein. Zum Beispiel, während 90% der Menschen mit ankylosierender Spondylitis (AS) HLA-B27 positiv sind, entwickelt sich nur ein kleiner Bruchteil der Menschen mit HLA-B27 jemals ALS. Menschen, die HLA-B27 positiv sind, erleben eher einen frühen Beginn ALS HLA-B27 negative Personen., Es werden zusätzliche Gene entdeckt, die auch für AS und damit verbundene Krankheiten prädisponieren. Darüber hinaus gibt es potenzielle Umweltfaktoren (Auslöser), die auch bei anfälligen Personen eine Rolle spielen können.
Pathologischer Mechanismusedit
Aufgrund seiner starken Assoziation mit Spondyloarthropathien ist HLA-B27 das am meisten untersuchte HLA-B-Allel. Es ist nicht ganz klar, wie HLA-B27 die Krankheit beeinflusst, es gibt jedoch einige vorherrschende Theorien über den Mechanismus. Die Theorien können geteilt werden zwischen antigen-abhängige und antigen-unabhängigen Kategorien.,
Antigen-abhängige Theorien
Diese Theorien betrachten eine spezifische Kombination der Antigen-Peptidsequenz und der Bindungsrille (B27) von HLA-B27 (die andere Eigenschaften als die anderen HLA-B-Allele haben wird). Die arthritogene Peptidhypothese legt nahe, dass HLA-B27 eine einzigartige Fähigkeit hat, Antigene von einem Mikroorganismus zu binden, die eine CD8-T-Zell-Reaktion auslösen, die dann mit einem HLA-B27/Selbst-Peptid-Paar kreuzreagiert. Weiterhin wurde gezeigt, dass HLA-B27 Peptide an der Zelloberfläche binden kann., Die molekulare Mimikry-Hypothese ist ähnlich, legt jedoch nahe, dass die Kreuzreaktivität zwischen einigen bakteriellen Antigenen und dem Peptid die Toleranz brechen und zu Autoimmunität führen kann.
Antigen-unabhängige Theorien
Diese Theorien beziehen sich auf die ungewöhnlichen biochemischen Eigenschaften von HLA-B27. Die Fehlfalthypothese legt nahe, dass eine langsame Faltung während der Tertiärstrukturfaltung von HLA-B27 und der Assoziation mit β2 – Mikroglobulin dazu führt, dass das Protein falsch gefaltet wird, wodurch die ungefaltete Proteinantwort (UPR)-eine proinflammatorische endoplasmatische Retikulumantwort (ER) – ausgelöst wird., Obwohl dieser Mechanismus sowohl in vitro als auch bei Tieren nachgewiesen wurde, gibt es wenig Hinweise auf sein Auftreten bei menschlicher Spondyloarthritis. Auch die HLA-B27-Schwerkette-Homodimer-Formationshypothese legt nahe, dass B27-Schwerketten dazu neigen, sich im ER zu dimerisieren und anzusammeln, was wiederum den UPR auslöst. Alternativ können schwere Ketten und Dimere der Zelloberfläche B27 an regulatorische Immunrezeptoren wie Mitglieder der Killerzellen-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptorfamilie binden und das Überleben und die Differenzierung proinflammatorischer Leukozyten fördern Krankheit.,
Eine weitere Fehlfaltungstheorie, die 2004 veröffentlicht wurde, schlägt vor, dass β2-mikroglobulinfreie schwere Ketten von HLA-B27 eine einfache Konformationsänderung erfahren, bei der das C-terminale Ende von Domäne 2 (bestehend aus einer langen Helix) einem Helix-Coil-Übergang unterliegt, der Rückstände 169-181 der schweren Kette beinhaltet, aufgrund der Konformationsfreiheit, die Domäne 3 der schweren Kette neu erfährt, wenn keine gebundene leichte Kette mehr vorhanden ist (dh β2-Mikroglobulin) und aufgrund der daraus resultierenden Rotation um das Rückgrat diedrische Winkel der Rückstände 167/168., Es wird angenommen, dass der vorgeschlagene Konformationsübergang es dem neu erzeugten Wickelbereich (unter Einbeziehung von Resten „RRYLENGKETLQR“, von denen auch festgestellt wurde, dass sie auf natürliche Weise an HLA-B27 als 9-mer-Peptid gebunden sind) ermöglicht, entweder an den Peptidbindungsspalt derselben Polypeptidkette (in einem Akt der Selbstanzeige) oder an den Spalt einer anderen Polypeptidkette (in einem Akt der Kreuzdarstellung) zu binden. Cross-Display wird vorgeschlagen, zur Bildung von großen, löslichen, hochmolekularen (HMW), abbaubeständigen, lang überlebenden Aggregaten der HLA-B27-Schwerkette zu führen., Zusammen mit allen Homodimern, die entweder durch Queranzeige oder durch einen disulfidgebundenen Homodimerisierungsmechanismus gebildet werden, wird vorgeschlagen, dass solche HMW-Aggregate auf der Zelloberfläche überleben, ohne dass sie schnell abgebaut werden, und eine Immunantwort stimulieren., Drei zuvor erwähnte Merkmale von HLA-B27, die es von anderen schweren Ketten unterscheiden, liegen der Hypothese zugrunde : (1) Es wurde festgestellt, dass HLA-B27 länger als 9-mers an Peptide gebunden ist, was darauf hindeutet, dass der Spalt eine längere Polypeptidkette aufnehmen kann; (2) Es wurde festgestellt, dass HLA-B27 selbst eine Sequenz enthält, von der tatsächlich entdeckt wurde, dass sie als unabhängiges Peptid an HLA-B27 gebunden ist; und (3) HLA-B27 schwere Ketten, denen β2-Mikroglobulin fehlt, wurden auf Zelloberflächen.