Selye wurde an der Deutschen Universität Prag (M. D., 1929; Ph. D., 1931) und an den Universitäten Paris und Rom ausgebildet. 1931 kam er in die USA, um als wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Johns Hopkins University zu arbeiten. 1932 setzte er sein Stipendium an der McGill University in Montreal fort, wo er seine bahnbrechenden Studien durchführte. Später war er Präsident des International Institute of Stress an der Universität Montreal.
1936 schrieb Selye über einen Stresszustand, der als allgemeines Anpassungssyndrom (GAS) bekannt ist., Er beobachtete zuerst die Symptome von GAS nach der Injektion von Eierstockextrakten in Laborratten, ein Experiment, das er mit der Absicht durchführte, ein neues Hormon zu entdecken. Stattdessen fand er jedoch heraus, dass der Extrakt das äußere Gewebe der Nebennieren der Ratten stimulierte, eine Verschlechterung der Thymusdrüse verursachte und Geschwüre und schließlich den Tod verursachte. Er stellte schließlich fest, dass diese Effekte durch die Verabreichung praktisch jeder toxischen Substanz, durch körperliche Verletzungen oder durch Umweltstress erzeugt werden könnten., Selye konnte seine Theorie auf den Menschen ausdehnen und demonstrieren, dass ein stressinduzierter Zusammenbruch des Hormonsystems zu Zuständen wie Herzerkrankungen und Bluthochdruck führen kann, die er „Krankheiten der Anpassung“ nannte.“
Selye war Autor von 33 Büchern, darunter Stress Without Distress (1974), die in mehrere Sprachen übersetzt wurden.