Einführung
Herpes-simplex-Enzephalitis (HSE) ist die häufigste Ursache für sporadische nekrotisierende Enzephalitis bei Erwachsenen. Dennoch ist die Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung gering, von 1 bis 2,5 pro 1 Million Bevölkerung pro Jahr1-3. Mehr als 90% der Fälle von HSE werden durch Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ 1 verursacht, und die restlichen Fälle sind auf HSV Typ 21 zurückzuführen.,Ohne Behandlung erreicht die Mortalität 70% und die meisten Überlebenden haben eine Art neurologische Folge4.
Nach der Einführung der intravenösen Acyclovir-Therapie in den 1980er Jahren verbesserte sich die Prognose von HSE signifikant und die Mortalität sank auf 6% -11% 1. Die Verwendung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für die HSV-Studie in Liquor cerebrospinalis (CSF) in den 1990er Jahren verbesserte die Prognose der Erkrankung weiter, indem sie eine frühere Diagnose und Behandlung ermöglichte. In der Tat ist die PCR zur Referenztechnik für die sofortige Diagnose von HSE5–7 geworden., Trotz dieser Erfolge in der HSE-Forschung bleiben neurologische Folgen häufig und betreffen 44% bis 62% der Überlebenden8.
Ziel dieser Studie ist es, die Merkmale von HSE und die Faktoren, die das Ergebnis beeinflussen, in einer aufeinanderfolgenden Reihe erwachsener Patienten zu beschreiben, die in den letzten 15 Jahren in einem Lehrkrankenhaus für tertiäre Pflege hospitalisiert wurden.
Material und Methoden
Dies ist eine retrospektive Studie, die alle Patienten umfasst, bei denen von Januar 1992 bis Dezember 2006 HSE diagnostiziert wurde., Bei den 44 ursprünglich ausgewählten Patienten wurde HSE gemäß den Kriterien der International Classification of Disease (ICD-9) diagnostiziert. Nach der Entlassung wurden alle Patienten, bei denen HSE in unserer Einrichtung diagnostiziert wurde, für mindestens 6 Monate auf neurologische Folgen untersucht. Es wurde eine vollständige Überprüfung der klinischen Anamnese jedes Patienten durchgeführt, und wir haben nur diejenigen Patienten ausgewählt, die sowohl ein konsistentes klinisches Profil für HSE als auch entweder eine positive PCR für HSV im LIQUOR oder konsistente Befunde zur Gehirnneuroimaging vorgelegt haben., Patienten mit einem konsistenten klinischen Profil und positiver PCR für HSV wurden als bestätigte HSE klassifiziert. Patienten, bei denen CSF-Tests nicht verfügbar waren und diejenigen, die für HSV PCR-negativ waren, wurden als wahrscheinliche HSE angesehen. Ein konsistentes klinisches Profil wurde erstellt, wenn die Patienten Anzeichen oder Symptome zeigten, die mit einer akuten oder subakuten Funktionsstörung des Zentralnervensystems und einem veränderten Bewusstseinsniveau oder Fieber übereinstimmten. Qualitative PCR für HSV wurde durchgeführt, wenn verfügbar., Konsistente Neuroimaging des Gehirns wurde auf das Vorhandensein von Hypodense-Bildern auf Computertomographie (CT) oder hyperintense Läsionen in den Temporallappen und/oder orbitobasalen Region der Frontallappen (einseitig oder bilateral) in T2 und FLAIR-Sequenzen auf Magnetresonanztomographie (MRT) etabliert. CSF wurde als abnormal angesehen, wenn es mindestens eines der folgenden Elemente enthielt: mehr als 4leukozyten/ml, mehr als 0,45 g/l Protein oder Glukosespiegel unter 40% der im Blut aufgezeichneten., Eine elektroenzephalographische Studie (EEG) wurde als positiv definiert, wenn sie fokale langsame Wellen und/oder Spikes und/oder Spike-Wellen zeigte. Letztendlich wurden 9 Patienten ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten.
Demographische, epidemiologische und klinische Daten sowie die diagnostischen Tests und die Behandlung wurden aufgezeichnet. Schwächende Erkrankungen, definiert als Diabetes mellitus, maligne Erkrankungen, immunsuppressive Therapie, Leberzirrhose oder chronisches Nierenversagen, wurden ebenfalls aufgezeichnet., Neurologische Beeinträchtigung, gemessen mit der modifizierten Rankin-Skala (mRS), wurde bei der Entlassung und 6 Monate später bewertet9. Um Faktoren zu identifizieren, die das Ergebnis beeinflussen, wurden die Patienten gemäß den mRS-Ergebnissen in zwei Gruppen eingeteilt: gutes Ergebnis (Grade ⩽2) und schlechtes Ergebnis (Grade ⩾3, einschließlich Tod).
Statistische Methoden
Daten werden als Mittelwert (Bereich) für quantitative Variablen und als absoluter Wert oder Prozentsatz für qualitative Variablen ausgedrückt. Univariate Analysen wurden unter Verwendung des Mann-Whitney-U oder des χ2-Tests berechnet., Für die Analyse von prognostischen Faktoren, covariables zeigt einen statistischen Zusammenhang mit dem Ergebnis in der univariaten Analyse enthalten waren. Ein Cox logistisches Regressionsmodell wurde verwendet, um die Odds Ratios der unabhängigen Variablen in Bezug auf die Prognose zu berechnen; p-Werte ⩽0.05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Die statistische Analyse wurde mit SPSS, Version 12.0 durchgeführt.,
Ergebnisse
Fünfunddreißig Patienten mit klinischen Manifestationen, die mit HSE konsistent waren, wurden eingeschlossen: 24 PCR-positiv in CSF, definiert als bestätigte HSE, und 11 mit konsistenten Neuroimaging-Befunden, definiert als wahrscheinliche HSE. Das Durchschnittsalter betrug 53,9±20,4 Jahre. Keiner der Patienten hatte eine frühere episode von HSE. Die durchschnittliche Dauer der HSE-Symptome vor dem Krankenhausaufenthalt betrug 4,9 (0-10) Tage. Demografische und klinische Merkmale der Patienten und zytochemische Eigenschaften von CSF, die bei der Aufnahme erhalten wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.,
Die WBC-Anzahl der Liquor Cerebrospinalis war bei 8 (23%) Patienten normal (⩽4 Leukozyten/ml) und bei 2 (5,7%) Patienten waren die CSF-Protein-und Glukosekonzentrationen normal. Routinemäßige hämatologische und chemische Blutbestandteile, die bei der Aufnahme bestimmt wurden, waren mit Ausnahme von Hyponatriämie (Natrium
mmol/l) in 13 (37%) Fällen und Hypalbuminämie (Serumalbuming/l) in 10 (28, 5%) Fällen nicht informativ.
Am Tag der Aufnahme wurde bei allen Patienten eine CT des Gehirns und bei 26 PCR-Tests auf HSV im Liquor durchgeführt. CSF PCR war für 9 Patienten nicht verfügbar., Zwischen Aufnahme und Tag 26 wurden bei 32 bzw. 27 Patienten EEG-und Gehirn-MRT durchgeführt. Eine bestätigte Diagnose von HSE wurde durch Gehirn-MRT plus PCR bei 24 Patienten gestellt. Bei den 9 Patienten, bei denen keine CSF-PCR verfügbar war, wurde die wahrscheinliche HSE in 1 Fall durch CT und in 8 durch MRT diagnostiziert. Bei den 2 Patienten, bei denen die CSF-PCR für den HSV negativ war, wurde die Diagnose einer wahrscheinlichen HSE durch MRT gestellt. Die Ergebnisse all dieser Tests in Bezug auf den Zeitpunkt ihrer Durchführung sind in Tabelle 2 dargestellt.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Mittlere Verzögerung zwischen Krankenhausaufnahme und Beginn der Acyclovir-Therapie war 13hours. Dreiundzwanzig (65, 7%) Patienten erhielten Antiepileptika als Behandlung in 14 Fällen und als Prophylaxe in 9 Fällen. Phenytoin in einer Dosis von 18 mg/kg / Tag war das bei allen Patienten verwendete Antiepileptikum. Elf Patienten (31,4%) erhielten eine Behandlung für kraniale Hypertonie, 10 mit Dexamethason und der verbleibende Patient mit Mannitol. Neun Patienten (25,7%) wurden auf die Intensivstation (Intensivstation) eingeliefert, und 7 von ihnen benötigten eine orotracheale Intubation zur mechanischen Beatmung., Drei Patienten starben zwischen den Tagen 4 und 18 an Krankenhausaufenthalten aufgrund von Hirnhernien (1 Patient), Status Epilepticus (1 Patient) und intrakraniellen Blutungen (1 Patient), was zu einer Sterblichkeitsrate von 8, 6% führte. Die 32 überlebenden Patienten wurden mit intravenösem Acyclovir für einen Median von 14 (Interquartilbereich (IQR), 11.75–18.00) Tagen behandelt.
Zum Zeitpunkt der Entlassung hatten 37% der Patienten eine mittelschwere oder schwere Arbeitsunfähigkeit gemäß mRS (Klasse 3-5) oder waren gestorben (Klasse 6). Nach 6 Monaten war dieser Prozentsatz ohne zusätzliche Todesfälle auf 22% gesunken., Die Arten neurologischer Folgen sind in Tabelle 3 dargestellt.
Diskussion
Die demografischen Merkmale der Patienten in der vorliegenden Serie ähneln denen in anderen Studien mit einem Durchschnittsalter von etwa 54 Jahren und einer leichten Dominanz der Männchen10. Wie bei anderen Serien überwiegen temporal-frontale Symptome mit Desorientierung, Verhaltensänderungen, Aphasie und Anfällen, die den HSV-Tropismus für diese anatomische Niveau4,10,11 widerspiegeln. Keine signifikanten saisonalen Dominanz der HSE gefunden wurde, obwohl mehr Patienten, die aufgenommen wurden im Herbst., Einige frühere Studien haben eine höhere Inzidenz während der Sommermonate festgestellt1, 4.
Die diagnostische Ausbeute an Gehirn-CT bei der Aufnahme ist bei HSE gering, mit einer Empfindlichkeit von etwa 50%, wie in unserer Serie12. Obwohl nachfolgende Gehirn-CT diese Sensitivitätsrate erhöht, hat sich gezeigt, dass die MRT des Gehirns der Neuroimaging-Test der Wahl ist, mit einer Empfindlichkeit von 90% bis 100%. Wir empfehlen nicht, Gehirn-CT zu wiederholen, wenn MRI verfügbar ist6, 10, 13., Obwohl die MRT des Gehirns bei 10% der PCR-positiven HSE-Patienten normal sein kann,haben die neuen Diffusionstechniken diesen Prozentsatz erheblich reduziert und ermöglichen die Früherkennung der Hirnverletzung14, 15. Bei allen 24 Patienten mit konsistenten klinischen Manifestationen und PCR-positivem CSF zeigte die MRT pathologische Befunde, wahrscheinlich weil diese Technik später als die Gehirn-CT durchgeführt wurde. EEG könnte auch nützlich sein, um die Früherkennung von HSE zu unterstützen, da es eine höhere Empfindlichkeit als Gehirn-CT aufweist (obwohl seine Spezifität niedriger ist)11., Bei unseren Patienten war das EEG (durchgeführt durchschnittlich 2 Tage nach der Aufnahme) in nur 16% der Fälle normal, was den klinischen Verdacht verstärkte und zur ersten diagnostischen Bewertung beitrug, wie auch in anderen Studien11,16.
Bei der Aufnahme erhaltene Liquor Cerebrospinalis zeigte bei 8 unserer Patienten (23%) eine normale Leukozytenzahl. In 5 von ihnen war die CSF-PCR für HSV positiv, und in den anderen 3 (von denen 1 einen negativen PCR-Test hatte) stimmte die MRT des Gehirns mit der Diagnose von HSE überein., Das Vorhandensein von normalem CSF in HSE, wie es bei 2 unserer Patienten festgestellt wurde, wurde in der Literatur nur selten berichtet17. Daraus folgt jedoch, dass normale zytologische (und sogar biologische) Liquorbefunde die Diagnose von HSE nicht ausschließen und eine frühe antivirale Therapie eingeleitet werden sollte, wenn der klinische Verdacht hoch ist. Auf der anderen Seite, obwohl das Vorhandensein einer leicht verminderten CSF-Glukosekonzentration gelegentlich in der Literatur beschrieben wurde, sollte eine deutliche Abnahme andere Krankheiten in Betracht ziehen18.,
Wie oben erwähnt, ist die CSF-PCR für HSV die diagnostische Methode der Wahl mit einer Empfindlichkeit von 98% und einer Spezifität von 94%. Negative PCR-Ergebnisse sollten jedoch im Einklang mit dem klinischen Verdacht18 interpretiert werden., Falsch-negative PCR-Ergebnisse können auftreten, wenn der Test zu früh oder zu spät durchgeführt wird (in den ersten 72 Stunden nach Beginn der Symptome oder nach 10 Tagen nach Beginn der Symptome), wenn eine antivirale Behandlung länger als 7 Tage verabreicht wurde, aufgrund des Vorhandenseins von PCR-Inhibitoren (Hämoglobinporphyrin oder Heparin) oder aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit der Technik5, 19. Falsch positive PCR-Ergebnisse sind in der Regel auf eine Kontamination der Stichproben20 zurückzuführen. Dieser Test war bei 2 unserer Patienten negativ., Da diese beiden Patienten beide eindeutig konsistente klinische Symptome und suggestive MRT-Merkmale des Gehirns zeigten, wurden sie als falsch-Negative des Tests angesehen. Daher legen unsere Ergebnisse nahe, dass in Fällen mit einem hohen klinischen Verdacht, einer normalen anfänglichen Gehirn-CT und sogar einer negativen CSF-PCR für HSV die Behandlung mit Aciclovir aufrechterhalten werden sollte, bis normale MRT-Befunde des Gehirns bestätigt sind.
Die Mortalitätsrate in der vorliegenden Serie betrug 8,6%, ähnlich der in der Literatur seit Einführung der PCR-Testung1., Die Verwendung von PCR hat es wahrscheinlich ermöglicht, eine größere Anzahl weniger schwerwiegender und früherer Formen zu erkennen, wodurch die Sterblichkeit verringert wurde21. Die Prozentsätze der neurologischen Folgen sind jedoch sowohl bei der Entlassung als auch nach 6 Monaten mit Prozentsätzen von 31% bzw. Diese Prozentsätze sind etwas niedriger als in anderen Studien, obwohl die Arten von Folgen ähnlich sind4,8, 10.
Bei unseren Patienten war die Prognose mit dem Alter, den Serumalbuminspiegeln bei der Aufnahme und der Anzahl der Tage mit Fieber nach Beginn der Behandlung verbunden., Dieser letzte Faktor ist nicht nur mit der Entwicklung von HSE verbunden, sondern kann auch die Inzidenz nosokomialer Infektionen in dieser Population widerspiegeln. Serumalbuminspiegel spiegeln den allgemeinen Ernährungszustand der Patienten wider, und niedrige Spiegel sind bekanntermaßen ein schlechter prognostischer Faktor bei anderen Krankheiten; Dennoch, nach bestem Wissen, Dies ist das erste Mal, dass dieser Befund bei HSE beobachtet wurde., In größeren Studien haben sich folgende unabhängige Faktoren für eine schlechte Prognose als unabhängig erwiesen: Alter, Bewusstseinsniveau beim Eintritt, Vereinfachter akuter Physiologie-Score (SAPS II), hohe Titer viraler DNA auf quantitativer PCR und die Dauer der Symptome einer Enzephalitis bis zum Beginn der Behandlung8,10,21. Unter all diesen prognostischen Faktoren kann der einzige, den Kliniker beeinflussen können, die frühzeitige Etablierung einer antiviralen Behandlung sein., In unserer Serie begann die Mehrheit der Patienten die Behandlung mit Aciclovir am ersten Tag nach der Aufnahme, und es kann aus diesem Grund sein, dass eine Verzögerung des Beginns der antiviralen Behandlung keinen signifikanten Einfluss auf unsere Ergebnisse hatte.
In unserer Serie erhielten 65,7% der Patienten eine antiepileptische Behandlung und 31% eine Behandlung gegen Hirnödeme, die meisten mit Dexamethason., Obwohl die Verwendung von Kortikoiden bei HSE zu Kontroversen geführt hat und keine randomisierten, prospektiven Studien in dieser Linie durchgeführt wurden, gilt die Kortikoidbehandlung derzeit als sicher und wirksam bei diesen Patienten22. Dies ist auch unsere Meinung, vorausgesetzt, dass ihre Verwendung auf die ersten Tage der Behandlung beschränkt ist.
Eine Einschränkung der vorliegenden Studie ist ihre retrospektive Gestaltung. Bestimmte Aspekte konnten nicht analysiert werden, z. B. das von der Glasgow coma Scale gemessene Bewusstseinsniveau. Wir können nur feststellen, ob das Bewusstseinsniveau normal oder abnormal war., Da die PCR für HSV bei einigen Patienten falsch negative Ergebnisse lieferte, schlossen wir Patienten mit negativen PCRs nur ein, wenn klinische und Neuroimaging-Merkmale mit HSV übereinstimmten. Mit diesem Design konnten wir die Häufigkeit falsch negativer Ergebnisse für HSV in unserem Zentrum abschätzen (Empfindlichkeit, 92%; Tabelle 2).
Zusammenfassend weisen bei einem Patienten mit klinischen Manifestationen, die auf HSE hindeuten, normale Gehirn-CT und sogar normale Liquor-Ergebnisse nicht unbedingt darauf hin, dass eine frühzeitige Behandlung mit Aciclovir nicht begonnen werden sollte., Aufgrund der Tatsache, dass der negative HSV-Status bei PCR nicht absolut zuverlässig ist und eine Verzögerung der geeigneten Behandlung von HSE schwerwiegende Folgen haben kann, wenn die klinischen Daten mit HSE übereinstimmen und keine alternative Diagnose in Betracht gezogen wird, empfehlen wir die Fortsetzung der Behandlung mit Aciclovir, bis normale MRT-Befunde des Gehirns bestätigt sind. Schließlich verpflichtet uns der Nachweis niedriger Glukosekonzentrationen im Liquor, andere diagnostische Möglichkeiten in Betracht zu ziehen.