Eine epidemiologische Studie des Wolf-Hirschhorn-Syndrom: Lebenserwartung und Mortalitäts – | Journal of Medical Genetics

Diskussion

Die Fälle wurden mit mehreren Erhebungen. Es gab nur einen regionalen Genetikdienst, bei dem es weder möglich war, Daten vom klinischen noch vom Labordienst zu sammeln, obwohl Fälle aus diesem Bereich aus anderen Quellen gesammelt wurden. Infolgedessen glauben wir, dass wir eine hohe Ermittlung erreicht haben, obwohl es mehrere potenzielle Quellen für Verzerrungen im Zusammenhang mit dem Studiendesign und der Sammlung von Fällen gibt.,

Erstens führt die retrospektive Datenerhebung zu einer unvermeidlichen Unterermittlung älterer Fälle in der Studie, insbesondere derjenigen, die gestorben sind und nicht mehr von Clinical Genetics Services betreut werden. Viele Labors zogen in den späten 1980er bis frühen 1990er Jahren auf Computerdatenbanksysteme um oder haben Systeme in den letzten 10 Jahren geändert. Dies kann zu Schwierigkeiten beim Abrufen alter Datensätze führen, und die verlorene Datenmenge variiert zwischen den Zentren. Dies wird für einen Teil der zunehmenden Feststellung im Laufe der Zeit verantwortlich sein, die in Abb.,

Zweitens hatten ältere Fälle eher ungebundene Karyotypen. Ohne Haltepunkte konnten diese Fälle nicht der großen oder kleinen Löschgruppe zugeordnet werden und wurden daher nicht in diesen Teil der Analyse einbezogen. Dieses Problem wurde in einigen Fällen durch eine parallele klinische Studie überwunden, in der die Teilnehmer eine wiederholte Chromosomenanalyse im North Trent Cytogenetics Laboratory hatten. Dieser Karyotyp lieferte in 12/47 Fällen einen genaueren Haltepunkt, änderte aber auch in 19/47 Fällen den Haltepunkt, obwohl nur acht von ihnen von einer Löschgrößengruppe in eine andere wechselten.,

Neben den durch das Studiendesign eingeführten Verzerrungen wird es im Laufe der Zeit echte Veränderungen in der klinischen Feststellung und Mortalität gegeben haben. Verbesserungen in der Chromosomenanalyse und das Aufkommen von FISCHEN haben den Nachweis von Kindern mit kleinen oder submikroskopischen Deletionen ermöglicht. Wir würden erwarten, dass dies die Anzahl der Diagnosen sowohl retrospektiv als auch kurz nach der Geburt und den Anteil der Kinder mit kleinen Deletionen erhöht hätte., Abb. 2 zeigt, dass die Zahl der pro Jahr diagnostizierten Fälle in den 1990er Jahren zwar stetig zugenommen hat, die Zahl der Fälle pro Jahr jedoch in den 1990er Jahren dramatisch zugenommen hat. Es ist nicht möglich, die Anzahl der wirklich submikroskopischen Deletionen aus den Karyotypberichten abzuleiten, da FISCH häufig zur Bestätigung einer Diagnose verwendet wird, selbst wenn eine Deletion zytogenetisch sichtbar ist, aber das Aufkommen dieser neuen Technologie hat sich eindeutig auf die Anzahl der diagnostizierten kleinen Deletionen ausgewirkt., Es gab auch eine Zunahme der Anzahl distaler Deletionen, was das zunehmende Bewusstsein für den Phänotyp, die Nutzung genetischer Dienste und Verbesserungen der zytogenetischen Auflösung widerspiegelt. Trotz der Anzahl retrospektiver Diagnosen waren Kinder mit kleinen Deletionen tendenziell jünger als Kinder mit großen Deletionen. Das Gesamtrisiko des Todes in kleinen und großen Deletionsgruppen wurde an das Alter angepasst, um diesen verwirrenden Faktor zu berücksichtigen.

Darüber hinaus werden Fälle mit distalen Deletionen eher diagnostiziert als kleine Deletionen., Dies liegt hauptsächlich daran, dass sie bei der routinemäßigen zytogenetischen Analyse leicht identifiziert werden können. Zwei neuere Studien haben gezeigt, dass Kinder mit großen Deletionen eher große angeborene Anomalien haben, die die Feststellung in diesen Fällen weiter erhöhen können.,1011 Während es den Anschein hat, dass der Tod und eine daraus resultierende Nekropsie die Wahrscheinlichkeit einer Diagnose in Fällen mit großen Löschungen erhöhen, zeigt die geringe Anzahl von Diagnosen, die mehr als ein Jahr nach der Geburt in der Kohorte gestellt wurden, die gestorben war (2/37, 5%) im Vergleich zur lebenden Kohorte (23/96, 24%), dass einige Fälle sterben können, bevor eine Diagnose erreicht wird. Dies wird in gewissem Maße die relative Tendenz zur Diagnose großer Deletionen verringern.,

Umgekehrt ist es weniger wahrscheinlich, dass Kinder mit kleinen oder submikroskopischen Deletionen diagnostiziert werden, da ihre Deletionen ohne klinischen Verdacht möglicherweise nicht nachgewiesen werden. Kliniker erkennen möglicherweise nicht den milderen Phänotyp, der mit diesen Deletionen in Verbindung gebracht werden kann, die ursprünglich als Pitt-Rogers-Danks-Syndrom beschrieben wurden. Da diese Studie zeigt, dass Kinder mit kleinen Löschungen eine geringere Sterblichkeit haben, wird dies zu einer Überschätzung der wahren Sterblichkeitsrate führen.

Schließlich spiegeln die Probanden der Studie die medizinische Versorgung in den letzten 35 Jahren wider, die sich dramatisch verändert hat., Wir würden eine echte Verbesserung der Morbidität und Mortalität erwarten, wobei die jüngsten Kinder das aktuelle Überleben am genauesten widerspiegeln. Vor diesem Hintergrund wurde der Anteil der zwischen 1989 und 1998 geborenen und verstorbenen Kinder berechnet (29,1%) und ähnelt tatsächlich der Gesamtkohorte (27,8%), obwohl dies teilweise die erhöhte Feststellung in diesem Zeitraum widerspiegelt., Es ist möglich, dass Fortschritte bei der pränatalen Erkennung multipler kongenitaler Anomalien und der Qualität der pränatalen Chromosomenanalyse zu einer Verringerung der Anzahl von Lebendgeburten mit multiplen kongenitalen Anomalien oder großen Chromosomenlöschungen geführt haben, aber wir würden erwarten, dass die Auswirkungen auf die Mortalität gering sind.

Dies ist die erste groß angelegte Erhebung dieser Art für WHS und liefert als Ergebnis eine genauere Schätzung der minimalen Geburteninzidenz als bisher verfügbar war (ungefähr 1 von 96 000)., Diese Zahl wird die wahre Inzidenz unterschätzen, da eine vollständige Feststellung der diagnostizierten Fälle nicht möglich ist und einige Fälle aus den diskutierten Gründen nicht diagnostiziert werden.

Obwohl diese Studie eine Verbesserung der Mortalität in den ersten beiden Lebensjahren von 34% 4 auf 21% zeigt, sind in den letzten 24 Jahren signifikantere Veränderungen zu beobachten, wenn die Deletionsgröße berücksichtigt wird. Diese Ergebnisse zeigen, dass Kinder mit großen Löschungen ein hohes Gesamtrisiko für den Tod haben, verglichen mit Kindern mit kleinen Löschungen (51, 5% v 9.,7%) und dies wird durch eine altersbereinigte Odds Ratio von 5,7 bestätigt (95% CI=1,7-19,9).

Die Überlebenskurven zeigen, dass nach dem Alter von zwei Jahren die Zahl der Todesfälle dramatisch sinkt. Kinder, die 2 Jahre alt sind, haben diese Zeit mit hohem Risiko durchlebt und haben einen deutlich verbesserten Ausblick. Die hohe Kindersterblichkeitsrate (17%) überrascht nicht, wenn man die häufigsten Todesursachen berücksichtigt. In 17/32 (53,1%) Fällen war der Tod das Ergebnis angeborener Anomalien, Geburtsanoxie oder Entzug der Intensivstation für Neugeborene nach der Diagnose., Außerdem sind diese Kinder anfällig für schwere Infektionen der Atemwege in der frühen kindheit. Von den Kindern, die an Atemwegsinfektionen starben, waren 5/7 jünger als 2 Jahre. Keines der überlebenden Kinder hatte einen Haltepunkt proximaler als p15, was darauf hindeutet, dass größere Löschungen mit dem Leben unvereinbar sind.

Aus dieser Studie ist es nicht möglich, den Grund für das hohe Gesamtrisiko des Todes in großen Deletionsfällen zu ermitteln. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Kinder mit großen Deletionen eher große angeborene Anomalien haben., Diese haben nicht nur eine signifikante Morbidität und Mortalität, sondern erhöhen auch die Anfälligkeit des Subjekts für Infektionen. Dies würde die These stützen, dass WHS in einem Beispiel eines echten zusammenhängenden Gen-Deletion-Syndroms ist, wobei die alternative Theorie Hemizygot oder Mutationen in einem einzelnen Gen ist.2627

Die Überlebenskurven für De-novo-Deletionsfälle und Translokationen legen nahe, dass das Überleben bei Translokationen schlechter ist, was auf die Wirkung der koexistierenden Trisomie zurückzuführen sein kann., Der Unterschied zwischen den beiden Überlebenskurven war statistisch nicht signifikant, so dass aus diesen Beobachtungen keine klinisch nützlichen Schlussfolgerungen gezogen werden können.

Daten über Lebenserwartung und Todesursache sind für Kliniker und Familien wichtig. Sie sind oft Teil der Informationen, die Eltern erhalten, wenn bei ihrem Kind zum ersten Mal eine Chromosomenstörung diagnostiziert wird. Eine Vorhersage der schlechten Lebenserwartung kann Entscheidungen über die Wiederbelebung und auch die Bindung zwischen Eltern und Kind beeinflussen., Es ist wünschenswert, dass diese Informationen auf dem neuesten Stand und umfassend sein sollten, aber dies ist oft schwierig, in seltenen Fällen. Diese Informationen dienen als nützlicher Leitfaden für Kliniker, wenn sie die Lebenserwartung mit den Eltern besprechen. Es wird einem Arzt ermöglichen, optimistischer in Bezug auf die Lebenserwartung eines Kindes zu sein, wenn es eine kleine Deletion und keine größeren angeborenen Anomalien aufweist. Es sollte daher in Verbindung mit einer Beurteilung des klinischen Status des Kindes angewendet werden, einschließlich klinisch indizierter Herz-und Nierenuntersuchungen.