Das geheime soziale Leben von Viren

Der Genetiker Rotem Sorek konnte sehen, dass seine Bakterien krank waren — so weit, so gut. Er hatte sie absichtlich mit einem Virus infiziert, um zu testen, ob jede erkrankte Mikrobe alleine oder mit ihren Verbündeten kommunizierte, um den Angriff zu bekämpfen.,

Aber als er und sein Team am Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel, den Inhalt ihrer Flaschen betrachteten, sahen sie etwas völlig Unerwartetes: Die Bakterien schwiegen, und es waren die Viren, die wegschwirrten und sich gegenseitig in einer molekularen Sprache Notizen machten, die nur sie verstehen konnten. Sie entschieden gemeinsam, wann sie tief in der Wirtszelle liegen und wann sie sich auf der Suche nach neuen Opfern replizieren und ausbrechen sollten.

Es war eine zufällige Entdeckung, die das Verständnis der Wissenschaftler, wie sich Viren verhalten, grundlegend verändern würde.,

Viren, die Bakterien infizieren-stachelige Lutscher-ähnliche Kreaturen, die als Bakteriophagen (oder Phagen) bekannt sind — haben Überwachungsmechanismen, die ihnen Informationen darüber geben, ob sie inaktiv bleiben oder angreifen sollen, abhängig von der Verfügbarkeit frischer Opfer. Aber die Forscher dachten lange, diese Prozesse seien passiv; Die Phagen schienen sich einfach zurückzulehnen und zuzuhören und darauf zu warten, dass bakterielle Notsignale die Fieberhöhe erreichen, bevor sie Maßnahmen ergreifen.

Sorek und seine Kollegen hatten Phagen gefunden, die ihre Entscheidungen aktiv diskutierten., Sie erkannten, dass ein Phage, der eine Zelle infiziert, ein winziges Protein freisetzt — ein Peptid, das nur sechs Aminosäuren lang ist—, das seinen Brüdern als Botschaft dient: „Ich habe ein Opfer genommen“. Wenn die Phagen mehr Zellen infizieren, wird die Nachricht lauter und signalisiert, dass nicht infizierte Wirte knapp werden. Phagen stoppen dann die Lyse — den Prozess der Replikation und des Ausbruchs aus ihren Wirten—, anstatt in einem trägen Zustand namens Lysogeny1 verborgen zu bleiben.

Die Viren, so stellt sich heraus, waren nicht auf bakterielle Hinweise angewiesen, um ihre Entscheidungen zu treffen. Sie kontrollierten ihr eigenes Schicksal., „Dieser Befund war ein großes, wichtiges, revolutionäres Konzept in der Virologie“, sagt Wei Cheng, ein struktureller Mikrobiologe an der Sichuan University in Chengdu, China.

Sorek nannte dieses Viruspeptid „arbitrium“, nach dem lateinischen Wort für Entscheidung. Es schien ähnlich zu funktionieren wie das Kommunikationssystem, das von Bakterien — Quorum Sensing — verwendet wird, um Informationen über die Zelldichte auszutauschen und die Population entsprechend anzupassen. Es war jedoch das erste Mal, dass jemand molekulare Messaging dieser Art in Viren nachgewiesen hatte., Und es passte zu einem aufkommenden Bild von Viren, das so viel ausgefeiltere soziale Agenten enthielt, als Wissenschaftler ihnen zugeschrieben hatten.

Virologen haben ihre Probanden lange isoliert untersucht und Zellen mit nur einem einzigen Viruspartikel gezielt untersucht. Aber es wird immer deutlicher, dass viele Viren zusammenarbeiten, sich zusammenschließen, um Wirte zu infizieren und antivirale Immunabwehr abzubauen.

Die Implikation ist, dass Forscher ihre Experimente möglicherweise falsch durchgeführt haben., „Es hat eine der Säulen der Virologie erschüttert“, sagt Sam Díaz-Muñoz, ein Evolutionsbiologe an der University of California, Davis.

Das Erlernen der Sprache hinter diesen viralen Interaktionen könnte das Design neuer Behandlungen für Krebs und bösartige Superinfektionen beeinflussen. Die sozialen Vorlieben von Viren helfen sogar zu erklären, wie sie sich dem als CRISPR bekannten bakteriellen Immunsystem entziehen. „Konzeptionell ist es wirklich mächtig“, sagt Díaz-Muñoz.,

Sozialstudien

Wissenschaftler spionierten erstmals Viren aus, die sich in den 1940er Jahren vermischten, als separate Experimente des Biophysikers Max Delbrück und des Bakteriologen Alfred Hershey zeigten, dass zwei Viruspartikel gleichzeitig in dieselbe Zelle eindringen und Gene austauschen konnten. Aber laut Dale Kaiser, Molekulargenetiker an der Stanford University in Kalifornien und Schützling von Delbrück, waren diese frühen Beobachtungen für Wissenschaftler nur als experimentelle Methode wirklich interessant — sie ermöglichten es Forschern, eine Kreuzung zwischen zwei Virusstämmen herzustellen. Die Relevanz für die Grundbiologie wurde verfehlt.,

Erst 1999 nahm irgendjemand Notiz davon, was die Zusammenarbeit für die Viren selbst erreicht hatte. In diesem Jahr zeigten die Evolutionsbiologen Paul Turner, jetzt an der Yale University in New Haven, Connecticut, und Lin Chao, jetzt an der University of California, San Diego, dass Phagen ihre eigene Version des Strategiespiels Prisoner ‚ s Dilemma spielen, unter bestimmten Umständen partnerschaftlich arbeiten und in ihrem eigenen Eigeninteresse in anderen handeln2.,

Es folgten weitere Beispiele für nützliche virale Wechselwirkungen, darunter solche, an denen die für Krankheiten wie Hepatitis, Polio, Masern und Influenza verantwortlichen Krankheitserreger beteiligt waren. Sie fanden oft zwischen verschiedenen Virusstämmen statt, die ein gemeinsames Interesse daran hatten, ihre eigenen Fortpflanzungschancen zu erhöhen., Die molekulare Grundlage dieser kooperativen Merkmale — die Kommunikationsmethode-war jedoch weitgehend schwer fassbar geblieben. Und Rafael Sanjuán, ein evolutionärer Genetiker an der Universität von Valencia in Spanien, betont: „Das‘ Wie ‚ ist hier wirklich wichtig.“

Deshalb war die Arbitrium Entdeckung so ein großer Schritt nach vorne für das Feld.,

Fast unmittelbar nachdem Sorek das Phänomen zum ersten Mal beschrieben hatte, arbeiteten 2017 vier unabhängige Gruppen — darunter Cheng ‚ s und eine unter der Leitung des Strukturbiologen Alberto Marina am Biomedizinischen Institut von Valencia in Spanien — daran, die molekulare Basis aufzudecken, auf der Arbitriumpeptide von Phagen hergestellt, wahrgenommen und beeinflusst werden.

Diese technischen Details, die in fünf Papers3–7 in den letzten neun Monaten berichtet wurden, halfen genau zu erklären, wie die von Sorek entdeckten kurzen Peptide die virale Entscheidungsfindung beeinflussen., Für Marina ist dies jedoch nur der Anfang der Geschichte: Er vermutet, dass das Kommunikationssystem wahrscheinlich viel mehr Funktionen erfüllt.

Marina ‚ s Verdacht beruht auf einem Befund in einem dieser Papers6. In Zusammenarbeit mit José Penadés, einem Mikrobiologen an der Universität Glasgow, Großbritannien, zeigte Marina, dass der Rezeptor für Arbitrium im Phagen nicht nur mit Genen im Bakterium, die dem Virus helfen, sich zu vermehren, sondern auch mit anderen, nicht verwandten DNA-Abschnitten, in Verbindung stehen kann. Das bedeutet, dass seine Aktivität möglicherweise nicht auf die Stay-or-Go-Entscheidung des Virus beschränkt ist., Die Forscher untersuchen nun, ob die Peptidsprache des Phagen auch die Aktivität von Schlüsselgenen in seinem Opfer verändert. „Wenn es stimmt“, sagt Marina, “ würde dies das Bild viel größer und aufregender machen.“

Auf seiner eigenen ersten Entdeckung hat Sorek Arbitrium-Peptide gefunden, die überall auftauchen. Sein Team hat nun mindestens 15 verschiedene Arten von Phagen gefunden, die alle Bodenmikroben infizieren und eine Art kurzes Peptid zur Kommunikation verwenden8. Vor allem, sagt Sorek, „jeder Phage scheint in einer anderen Sprache zu sprechen und versteht nur seine eigene“., Der virale Chit-Chat scheint sich also so entwickelt zu haben, dass die Kommunikation nur zwischen nahen Verwandten möglich ist.

Phagen können nur mit ihrer eigenen Art sprechen, aber sie können auch in anderen Sprachen zuhören. Die Molekularbiologin Bonnie Bassler und ihr Doktorand Justin Silpe haben herausgefunden, dass Viren mithilfe von quorumsensorischen Chemikalien, die von Bakterien freigesetzt werden, bestimmen können, wann sie sich am besten vermehren-und morden9. „Die Phagen lauschen und entführen Host-Informationen für ihre eigenen Zwecke — in diesem Fall, um den Host zu töten“, erklärt Bassler.,

Dieses molekulare Schnüffeln kommt natürlich in Phagen vor, die das für Cholera verantwortliche Bakterium Vibrio cholerae infizieren. Aber in ihrem Labor an der Princeton University in New Jersey haben Bassler und Silpe „Spionage“ – Phagen entwickelt, die Signale wahrnehmen können, die für andere Mikroben, einschließlich Escherichia coli und Salmonella typhimurium, einzigartig sind, und sie auslöschen. Die Viren wurden zu programmierbaren Attentätern, die dazu gebracht werden konnten, jedes Bakterium abzutöten — nach Belieben und auf Anfrage.

Für das größere wohl

Einige virale Zusammenarbeit scheint kurz davor auf Altruismus., Zwei unabhängige Gruppen berichteten letztes Jahr, dass einige Phagen selbstlos handeln,um die viralen Gegenmaßnahmen von Pseudomonas bacteria10, 11 zu überwinden.

Die Teams-eines unter der Leitung des Phagenbiologen Joe Bondy — Denomy an der University of California, San Francisco, das andere unter der Leitung des CRISPR-Experten Edze Westra und des Virologen Stineke van Houte an der University of Exeter, Großbritannien-beobachteten, wie Viren Bakterien mit speziellen Proteinen bombardierten, die die CRISPR-basierte Immunabwehr der Zellen abbauen sollten. Die erste Welle von Viren griff die Zellen an und tötete sich ab, schwächte aber auch die Bakterien., Das anfängliche Bombardement ebnete anderen den Weg, den mikrobiellen Feind zu erobern. „Diese Phagen mussten da sein und sterben und Anti-CRISPR produzieren, bevor ein anderer Phage mitkommen und Erfolg haben konnte“, sagt Bondy-Denomy.

In Folgearbeiten demonstrierten Westra und seine Postdoc Anne Chevallereau, wie Phagen, denen diese Anti-CRISPR-Proteine fehlen, die kooperativen Angebote anderer nutzen können, die dies tun12. Für Westra zeigt dies die potenziell weitreichenden Folgen altruistischen Verhaltens bei Viren. „Es gibt viele aufstrebende Immobilien auf Bevölkerungsebene“, sagt er., „Es ist sehr wichtig, die Ökologie dieser Phagen im Auge zu behalten.“

Diese Beispiele für Kommunikation und Zusammenarbeit in Phagen sind wahrscheinlich nur die Spitze des sozialen Speers, sagt Lanying Zeng, Biophysiker an der Texas A&M University Center for Phage Technology in College Station. „Dies ist ein ganz unerforschtes Gebiet.“Und das Gleiche gilt für Viren, die andere Zelltypen — einschließlich tierischer und menschlicher Zellen — infizieren, die einige eigene soziale Tricks anwenden.,

Nehmen Sie das vesikuläre Stomatitis-Virus (VSV), das hauptsächlich Nutztiere infiziert, aber auch beim Menschen eine grippeähnliche Erkrankung verursachen kann. Partikel dieses viralen Erregers unterdrücken die Immunität des Wirts auf persönliche Kosten, aber zu einem Vorteil für die Gruppe, wie Sanjuán und seine Kollegen gezeigt haben13. Noch ist niemand sicher, wie diese Zusammenarbeit abläuft, aber die Arbeit zeigt, wie entscheidend Altruismus für den Erfolg des VSV sein kann. Das könnte Wissenschaftlern helfen, das Virus bei Nutztieren zu bekämpfen und es für den Einsatz in Impfstoffen und Therapeutika zu optimieren.,

Andere Fälle von kollektivem Handeln sind unter krankheitsverursachenden Viren weit verbreitet. Bei Poliovirus können beispielsweise mehrere genetisch unterschiedliche Virusstämme verklumpen, um Genprodukte auszutauschen und ihr Potenzial zur Abtötung menschlicher Zellen zu erhöhen14. Und zwei Influenza-Stämme — einer, der sich beim Zelleintritt auszeichnet, der andere beim Zellaustritt-wachsen besser, wenn sie in Zellkultur zusammengehalten werden, als wenn sie getrennt gehalten werden15.

Aber in einer realen Umgebung, in Nasenabstrichen von Menschen mit Influenza, schienen die beiden Virusstämme nicht zu koexistieren16., Jesse Bloom vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington, der die Forschung leitete, glaubt, dass dies mit einigen Besonderheiten des Lebens des Grippevirus zu tun hat — seine Populationsgröße schwankt so stark, dass die Partikel eine geringe Chance haben, zusammenzuhalten. Bei Viren, die solchen Übertragungsengpässen nicht ausgesetzt sind, „könnte die Zusammenarbeit eher in realen Umgebungen aufrechterhalten werden“, sagt er.

Genau das fand die Mikroskopikerin Nihal Altan-Bonnet, als sie die Rotavirus-Übertragung zwischen Mauswelpen untersuchte., Rotaviruspartikel können sich in blasenartigen Vesikeln zwischen Zellen bewegen, Ressourcen teilen und sich vor dem Immunsystem des Wirts verstecken. Und Altan-Bonnet und ihre Kollegen haben gezeigt, dass die Partikel für Mäuse infektiöser werden, wenn sie sich in diesen genossenschaftlichen Clustern befinden, als wenn sie alleine gehen17.

Viele andere pathogene Viren-einschließlich derjenigen, die für Zika, Hepatitis, Windpocken, Norovirus und die Erkältung verantwortlich sind — übertragen sich mittlerweile auch durch diese Vesikel.,

„Diese Viren sind sehr hinterhältig“, sagt Altan-Bonnet, der das Labor für Wirt-Pathogen-Dynamik am US National Heart, Lung and Blood Institute in Bethesda, Maryland, leitet. „Und wir müssen uns Strategien überlegen, die diese Kooperativität und das Clustering von Viren stören.“

Das heißt, es sei denn, die zerstörerische Kraft von Viren könnte für immer genutzt werden., Mehrere Gruppen testen Phagen als Behandlung für bakterielle Infektionen — und wenn Sie mehr darüber wissen, wie sie miteinander kommunizieren, können sie solche Therapien verfeinern, die in der Medizin eine lange Vorgeschichte haben, aber gerade erst anfangen, manipuliert zu werden therapeutischer Gewinn.

he phage

Im vergangenen Monat beschrieben Forscher beispielsweise den ersten erfolgreichen klinischen Einsatz gentechnisch veränderter Phagen zur Bekämpfung einer arzneimittelresistenten bakteriellen Infektion18. Bei solchen Infektionen ist es natürlich die ideale Lösung, das Virus zu verwenden, um die Bakterien vollständig zu vernichten., Aber für Bedingungen, die durch ein mikrobielles Ungleichgewicht gekennzeichnet sind, wie Akne, einige Arten von Krebs und entzündliche Darmerkrankungen, könnte es besser sein, einen Phagen einzusetzen, der helfen kann, das Gleichgewicht ohne einen All-out-Angriff wiederherzustellen.

Und für diese subtileren Anwendungen könnte es sehr nützlich sein, genau zu wissen, wie Viren kommunizieren, um Phagen zu entwickeln, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können“, sagt Karen Maxwell, Phagenbiologin an der Universität von Toronto in Kanada. Die Erschließung des Arbitrium-Systems könnte somit zu nachvollziehbareren oder sogar reversiblen Behandlungen führen.,

Sprechen lernen Virus könnte eine andere Art von therapeutischen Nutzen bieten, auch. „Dies könnte eine Ergänzung zum synthetischen Biologie-Toolkit sein, um die Feinabstimmung der bakteriellen Genexpression zu verbessern“, sagt Christopher Alteri, Mikrobiologe an der University of Michigan in Dearborn.

Sorek hat zum Beispiel die Arbitrium-Peptide aus ihrem natürlichen Lebensraum im Phagen genommen und sie in andere Organismen gesteckt, wo sie als Dimmerschalter fungieren, die die Genaktivität dämpfen oder dämpfen., In unveröffentlichten Arbeiten fügten er und sein Doktorand Zohar Erez die Arbitrium-Maschinerie in das Bakterium Bacillus subtilis ein und ermöglichten es ihnen, mehrere seiner Gene nach Belieben zu manipulieren. Die entwickelten Mikroben könnten eines Tages zum Beispiel verwendet werden, um Medikamente in genauen Dosen oder an bestimmte Orte zu liefern.,

Darüber hinaus, bemerkt Sorek, wenn sich Arbitrium-ähnliche Systeme in menschlichen Viren als konserviert herausstellen-Krankheitserreger wie HIV und Herpes-simplex-Virus, die wie Phagen Teile ihres Lebens in Zellen verstecken – dann wird jedes Kommunikationsmolekül, das die Virusruhe auslöst, „sofort zu einer Droge“.

Jedes wissenschaftliche Projekt, das fortbesteht, bekommt eine ‚-olology‘, und das Studium der geselligen Viren ist nicht anders., Vor zwei Jahren haben Díaz-Muñoz, Sanjuán und der Evolutionsbiologe Stu West von der Universität Oxford, UK, einen neuen Begriff — Soziovirologie — geprägt, um einen Rahmen für ihre Forschungslinie zu schaffen. Die American Society for Microbiology wird auf ihrer Jahrestagung in diesem Monat in San Francisco den allerersten Workshop zum Thema veranstalten. „Es ist eine Idee, deren Zeit gekommen ist“, sagt Díaz-Muñoz.,

In der Soziovirologie sieht er viele Parallelen zur allmählichen Akzeptanz ähnlichen Gruppenverhaltens unter Bakterien in den vergangenen Jahren: Erst als Forscher die Chemikalien, die an der Quorumserfassung beteiligt sind, feststellten und dem Prozess einen Namen gaben, schenkten die meisten Mikrobiologen dem Phänomen jede Aufmerksamkeit.

„Es ist nicht im Bewusstsein“, sagt Díaz-Muñoz. Aber wie bei allen sozialen und viralen Dingen verbreitet sich die Botschaft.