Das ABCs von BCG: Älteste zugelassene Immuntherapie erhält neue Erklärung

Für Menschen mit Blasenkrebs im Frühstadium ist eine Immuntherapie namens BCG seit mehr als 30 Jahren die Standardbehandlung. Es wurde 1990 von der FDA zugelassen — es war tatsächlich die erste jemals zugelassene Krebsimmuntherapie—, aber die Wissenschaftler verstehen immer noch nicht vollständig, warum die Behandlung funktioniert.,Juli in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) von Forschern des Memorial Sloan Kettering veröffentlicht wurde, verdeutlicht den Wirkungsmechanismus von BCG. Dabei hebt es ein langjähriges Dogma auf.

„Die BCG-Therapie ist wohl eine der erfolgreichsten Immuntherapien gegen Krebs“, sagt der Mediziner Michael Glickman, Direktor des neu geschaffenen Zentrums für experimentelle Immunonkologie (EIO) am MSK. „Aber wir müssen verstehen, wie es funktioniert, wenn wir das Beste aus dieser und anderen Formen der Immuntherapie machen wollen.,“

BCG (was für Bacille Calmette-Guérin steht) ist ein geschwächter Stamm des Bakteriums Mycobacterium bovis, der ursprünglich als Impfstoff gegen Tuberkulose entwickelt wurde. Es wird direkt in die Blasenwand von Patienten mit Blasenkrebs injiziert, an dem die Blasenmuskulatur nicht beteiligt ist. Die Bakterien infizieren einige der Krebszellen, und das Immunsystem der Person wird angeregt, sowohl infizierte als auch nicht infizierte Krebszellen zu finden und abzutöten.,

Die Standarderklärung für die Funktionsweise von BCG ist, dass das Immunsystem lernt, auf dem Bakterium gefundene Proteinstücke, sogenannte Antigene, zu erkennen. Dies ähnelt der Funktionsweise bekannter Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten. Die MSK-Forscher fanden jedoch heraus, dass Immunzellen, die BCG-Antigene erkennen, nicht für die Wirkung der Therapie gegen Krebs verantwortlich sind. Vielmehr sind es Immunzellen, die Antigene auf Tumorzellen erkennen, die den Unterschied ausmachen.

Die Forscher machten Ihre Entdeckungen bei Mäusen mit Blasenkrebs., Sie zeigten, dass die Verabreichung von BCG an die Mäuse zu einer erhöhten Anzahl von Immunzellen führte, die als T-Zellen im Tumor bezeichnet wurden. Die Immunität gegen diesen Krebs könnte durch Übertragung dieser T-Zellen von einer Maus auf eine andere übertragen werden — jedoch nur, wenn die erste Maus Krebs hatte. T-Zellen von Mäusen ohne Krebs, die BCG-Behandlung erhielten, gaben der anderen Maus keine Krebsimmunität. Dieses Ergebnis zeigt, dass das Immunsystem auf tumorspezifische Antigene und nicht auf BCG-spezifische Antigene reagiert.

Was alt ist, ist wieder neu

Bakterielle Therapien gegen Krebs sind nicht neu., Sie gehen mehr als hundert Jahre auf William Coley zurück, dessen gleichnamige „Toxine“ zu den ersten Krebsimmuntherapien gehörten, die jemals entwickelt wurden. Dr. Coley war ein Chirurg am Memorial Hospital (damals New York Cancer Hospital genannt), der bemerkte, dass Menschen mit Krebs, die schwere Infektionen bekamen, manchmal ihre Krebserkrankungen zurückgingen. Er begann, Patienten einen Impfstoff mit hitzetöteten Bakterien zu verabreichen, in der Hoffnung, ihr Immunsystem zum Angriff auf Krebs zu bewegen. Dr., Coley hatte einige Erfolge mit seinem Ansatz, aber die Ergebnisse erwiesen sich als unvorhersehbar und schwer zu replizieren, so dass seine Giftstoffe schließlich verblassten.

Diese Ergebnisse bringen BCG in die moderne Welt der Immunologie.

Inspiriert von Dr. Coleys Arbeit forschten Wissenschaftler von MSK weiterhin immunbasierte Behandlungen für Krebs. Diese anhaltenden Forschungsbemühungen führten schließlich zur Entwicklung moderner Formen der Immuntherapie, einschließlich Immunkontrollpunkt-Inhibitoren., Diese Medikamente“ bremsen “ T-Zellen ab und ermöglichen es ihnen, Krebszellen zu finden und zu bekämpfen, die einzigartige Neoantigene aufweisen (die als Krebsarten produziert werden, teilen und mutieren).

„Wir zeigen, dass BCG den Checkpoint-Inhibitoren insofern ähnelt, als es eine Immunantwort gegen Krebs-Neoantigene auslöst“, sagt Gil Redelman-Sidi, ein Arzt-Wissenschaftler, der mit Dr. Glickman zusammenarbeitet und ist der Co-korrespondierende Autor des PNAS-Papiers. „Diese Ergebnisse bringen BCG in die moderne Welt der Immunologie.“

Es gibt auch einige einzigartige Aspekte des BCG-Mechanismus., Im Gegensatz zu Checkpoint-Inhibitoren, die auf einem T-Zelltyp namens CD8-Zellen beruhen, verlässt sich BCG auf CD4-Zellen, um den Tumor zu eliminieren. Die CD4-Zellen produzieren ein Molekül namens Interferon Gamma, das an einen Rezeptor auf Tumorzellen bindet und diese abtötet. Es ist nicht ganz klar, wie dieses Töten passiert, aber Doktorand Anthony Antonelli, der erste Autor der Zeitung, arbeitet jetzt an diesem Problem.

Die BCG-Behandlung funktioniert trotz ihrer zuverlässigen Erfolge nicht für alle. Dr., Glickman glaubt, dass dieses neue Verständnis des BCG-Mechanismus Wissenschaftlern helfen könnte, Biomarker zu entwickeln, die darauf hinweisen könnten, wer von der Behandlung profitieren könnte. „Wenn Sie beispielsweise CD4-T-Zellen oder Interferon-Gamma in Ihrem Urin oder Blut haben, können Sie dadurch als jemand identifiziert werden, der dazu bestimmt ist, auf BCG zu reagieren“, sagt er.

Die Ausweitung dieser Mausbefunde auf den Menschen wird eines der Hauptziele des Zentrums für experimentelle Immunonkologie sein. Im Rahmen dieser Bemühungen wird das EIO-Zentrum eine Zellbank aus Immunzellen schaffen, die aus menschlichen Tumoren hergestellt wurden., „MSK hat viele menschliche Tumorproben, aber was wir nicht haben, ist eine Sammlung von Immunzellen von Tumoren, die mit verschiedenen Therapien behandelt wurden“, sagt Dr. Glickman. „Diese Bank wird ein wertvolles Gut für Forscher sein, die ihre Laborergebnisse auf Krebspatienten ausdehnen möchten.”