discusión
los casos fueron recolectados mediante comprobación múltiple. Sólo hubo un servicio regional de genética en el que no fue posible recopilar datos del servicio clínico o de laboratorio, aunque los casos de esta área se recopilaron a través de otras fuentes. Como resultado, creemos que hemos logrado una alta determinación, aunque hay varias fuentes potenciales de sesgo en relación con el diseño del estudio y la recopilación de casos.,
en primer lugar, la recolección retrospectiva de los datos resulta en una inevitable infrasertificación de los casos más antiguos del estudio, especialmente de aquellos que han fallecido y ya no están bajo el cuidado de los servicios de Genética Clínica. Muchos laboratorios se trasladaron a sistemas de bases de datos informáticas a finales del decenio de 1980 a principios del decenio de 1990 o han cambiado de sistema en los últimos 10 años. Esto puede dar lugar a dificultades para recuperar registros antiguos y la cantidad de datos perdidos varía de un centro a otro. Esto será responsable de parte de la creciente determinación a lo largo del tiempo que se ve en la figura 1.,
en segundo lugar, los casos más antiguos eran más propensos a tener cariotipos no agrupados. Sin puntos de corte, estos casos no podrían ser asignados al grupo de deleción grande o pequeña y por lo tanto no fueron incluidos en esta parte del análisis. Este problema fue superado en algunos casos por un estudio clínico paralelo durante el cual los participantes tuvieron análisis cromosómicos repetidos en el laboratorio de citogenética del Trento Norte. Este cariotipo proporcionó un punto de corte más preciso en 12/47 casos, pero también cambió el punto de corte en 19/47 casos, aunque solo ocho de estos se movieron de un grupo de tamaño de deleción a otro.,
además de los sesgos introducidos por el diseño del estudio, habrá habido verdaderos cambios en la determinación clínica y la mortalidad a lo largo del tiempo. Las mejoras en el análisis cromosómico y el advenimiento de FISH han permitido la detección de niños con deleciones pequeñas o submicroscópicas. Esperamos que esto haya aumentado el número de diagnósticos, tanto retrospectivamente como poco después del nacimiento, y la proporción de niños con pequeñas eliminaciones., La figura 2 muestra que si bien ha habido un aumento constante en la incidencia aparente de nacimientos, el número de casos diagnosticados por año aumentó dramáticamente en la década de 1990.no es posible deducir el número de deleciones verdaderamente submicroscópicas de los informes de cariotipo ya que el FISH se utiliza a menudo para confirmar un diagnóstico incluso cuando una deleción es citogenéticamente visible, pero el advenimiento de esta nueva tecnología ha tenido un impacto claro en el número de Pequeñas deleciones diagnosticadas., También ha habido un aumento en el número de deleciones distales, lo que refleja una mayor conciencia del fenotipo, el uso de servicios genéticos y mejoras en la resolución citogenética. A pesar del número de diagnósticos retrospectivos, los niños con deleciones pequeñas tendieron a ser más jóvenes que aquellos con deleciones grandes. El riesgo global de muerte en los grupos de deleción pequeños y grandes se ajustó por edad para tener en cuenta este factor de confusión.
además, los casos con deleciones distales son más propensos a ser diagnosticados que las deleciones pequeñas., Esto se debe en gran medida a que se identifican fácilmente en el análisis citogenético de rutina. Dos estudios recientes han encontrado que los niños con deleciones grandes tienen más probabilidades de tener anomalías congénitas importantes, lo que puede aumentar aún más la determinación en estos casos.,1011 si bien puede parecer que la muerte y la necropsia resultante aumentarán la probabilidad de diagnóstico en los casos con supresiones grandes, el pequeño número de diagnósticos realizados más de un año después del nacimiento en la cohorte que había fallecido (2/37, 5%) en comparación con la cohorte viva (23/96, 24%) indica que algunos casos pueden morir antes de que se alcance el diagnóstico. Esto, en cierta medida, disminuirá el sesgo relativo hacia el diagnóstico de supresiones grandes.,
por el contrario, los niños con deleciones pequeñas o submicroscópicas tienen menos probabilidades de ser diagnosticados ya que sus deleciones pueden no ser detectadas en ausencia de sospecha clínica. Los médicos pueden no reconocer el fenotipo más leve que puede estar asociado con estas deleciones, originalmente descrito como síndrome de Pitt-Rogers-Danks. Como este estudio muestra que los niños con deleciones pequeñas tienen una mortalidad más baja, esto resultará en una sobreestimación de la tasa de mortalidad real.
Por último, los sujetos del estudio reflejan la atención médica en los últimos 35 años, que ha cambiado drásticamente., Esperaríamos una verdadera mejora en la morbilidad y la mortalidad como resultado, con los niños más pequeños reflejando con mayor precisión la supervivencia actual. Teniendo esto en cuenta, se calculó la proporción de niños nacidos entre 1989 y 1998 que han fallecido (29,1%) y, de hecho, es similar a la cohorte total (27,8%), aunque esto refleja en parte el aumento de la determinación durante este período de tiempo., Es posible que los avances en la detección prenatal de anomalías congénitas múltiples y la calidad del análisis cromosómico prenatal hayan llevado a una reducción en el número de nacidos vivos con anomalías congénitas múltiples o deleciones cromosómicas grandes, pero esperaríamos que el impacto de esto en la mortalidad fuera pequeño.
Esta es la primera encuesta a gran escala de este tipo para PSM y, como resultado, proporciona una estimación más precisa de la incidencia mínima de nacimiento que la que se había disponible anteriormente (aproximadamente 1 de cada 96.000)., Esta cifra será una subestimación de la incidencia real, dado que no es posible lograr una completa determinación de los casos diagnosticados y algunos casos permanecerán sin diagnosticar por las razones discutidas.
aunque este estudio muestra una mejoría en la mortalidad en los dos primeros años de vida del 34% 4 al 21%, en los últimos 24 años se observan cambios más significativos cuando se tiene en cuenta el tamaño de la deleción. Estos resultados muestran que los niños con deleciones grandes tienen un alto riesgo general de muerte en comparación con los niños con deleciones pequeñas (51,5% v 9.,7%) y esto se confirma por una odds ratio ajustada por edad de 5,7 (IC 95%=1,7-19,9).
Las curvas de supervivencia muestran que después de los dos años, el número de muertes disminuye drásticamente. Los niños que alcanzan los 2 años de edad habrán vivido este período de alto riesgo y tendrán un pronóstico significativamente mejorado. La alta tasa de mortalidad infantil (17%) no es sorprendente cuando se consideran las causas más comunes de muerte. En 17/32 (53,1%) casos, la muerte fue el resultado de anomalías congénitas, anoxia de nacimiento o retirada del apoyo de cuidados intensivos neonatales después del diagnóstico., Además, estos niños son propensos a infecciones respiratorias graves en la primera infancia. De los niños que murieron como resultado de infecciones del tracto respiratorio, 5/7 eran menores de 2 años. Ninguno de los niños sobrevivientes tuvo un punto de ruptura más proximal que p15, lo que sugiere que las deleciones más grandes son incompatibles con la vida.
no es posible identificar la razón del alto riesgo global de muerte en los casos de deleción grande de este estudio. Estudios recientes, sin embargo, han encontrado que los niños con deleciones grandes son más propensos a tener anomalías congénitas importantes., Estos no solo tienen una morbilidad y mortalidad significativa por derecho propio, sino que también aumentan la susceptibilidad del sujeto a la infección. Esto apoyaría la propuesta de que WHS en un ejemplo de un verdadero síndrome de deleción de genes contiguos, la teoría alternativa es hemizygosity o mutaciones en un solo gen.
las curvas de supervivencia para los casos de deleción de novo y las translocaciones sugieren que la supervivencia es peor en las translocaciones, lo que puede deberse al efecto de la trisomía coexistente., La diferencia entre las dos curvas de supervivencia no fue estadísticamente significativa, por lo que no es posible extraer conclusiones clínicamente útiles de estas observaciones.
Los datos sobre la esperanza de vida y la causa de muerte son importantes para los médicos y las familias. A menudo forman parte de la información que se les da a los padres cuando a su hijo se le diagnostica por primera vez un trastorno cromosómico. Una predicción de baja esperanza de vida puede influir en las decisiones sobre la reanimación y también la vinculación entre padres e hijos., Es deseable que esta información esté actualizada y sea completa, pero esto a menudo es difícil en condiciones raras. Esta información servirá como una guía útil para los médicos al discutir la esperanza de vida con los padres. Permitirá que un médico sea más optimista sobre la esperanza de vida de un niño si tiene una pequeña deleción y no tiene anomalías congénitas importantes. Por lo tanto, debe utilizarse junto con una evaluación del estado clínico del niño, incluidas las exploraciones cardíacas y renales cuando esté clínicamente indicado.