» ¿han terminado los días de ‘dar dos tabletas de fenobarbital y llamarme por la mañana’?»Fred Wininger, VMD, MS, DACVIM, pregunta a la audiencia en una de sus populares sesiones de Neurología en la Conferencia Fetch dvm360 en San Diego. Su respuesta: todavía no.
cuando se trata de controlar las convulsiones, los veterinarios todavía confían en fenobarbital y bromuro de potasio en la mayoría de los regímenes de mantenimiento para estos perros., Pero el manejo de los trastornos convulsivos es un desafío, especialmente cuando un perro no responde a la terapia estándar de fenobarbital o bromuro. Según el Dr. Wininger, los casos refractarios representan del 25% al 30% de todos los epilépticos.
entonces, ¿qué pueden ofrecer los veterinarios a estos pacientes? Mejores diagnósticos y, lo que es más importante, anticonvulsivos eficaces y más seguros y regímenes farmacológicos más fáciles de seguir.
un diagnóstico de epilepsia idiopática
según el Dr. Wininger, los trastornos convulsivos son comunes en los perros, afectando aproximadamente al 1% de la población de perros de compañía., Las crisis se clasifican generalmente como estructurales, metabólicas o idiopáticas / hereditarias. La epilepsia idiopática es, con mucho, el diagnóstico más común.
la edad al inicio de las convulsiones es una información importante en la historia del paciente. La epilepsia idiopática se observa generalmente en perros entre las edades de 1 y 6 años. El Dr. Wininger dice: «Si usted tiene un perro que tiene convulsiones entre la edad de 1 y 6 años, el 80% de las veces va a ser epilepsia idiopática. Si el perro es menor de 1 o mayor de 6 años, hay un 20% de probabilidad de que sea epilepsia idiopática.»
Babeando perro? ¡Es una pista!,
a menudo es difícil distinguir si un perro presenta una convulsión en lugar de algún tipo de trastorno del movimiento, síndrome vestibular, trastorno del sueño, narcolepsia o síncope. Dr Win Wininger ofrece este consejo: «una de mis preguntas favoritas para hacer a los clientes es, ‘es su perro produciendo más saliva de lo habitual?»Si ves el ptyalismo, tu nivel de confianza de que es una convulsión va por las nubes.»
A diferencia de lo que puede haber aprendido en la escuela de Veterinaria, El Dr. Wininger dice que ahora se sabe que los perros con epilepsia idiopática pueden tener convulsiones violentas y frecuentes., Además, sus convulsiones no tienen que ser generalizadas, pueden ser focales y asimétricas.
Los perros con epilepsia idiopática también tienen un estado neurológico interictal normal. «Si tienes un perro entre las edades de 1 y 6 años, y es normal entre las convulsiones, es apropiado hacer un análisis de sangre inicial (conteo sanguíneo completo y perfil químico del suero) y una prueba de estimulación de ácidos biliares y tratarlos de manera complementaria. Usted no tiene que hacer imágenes y una punción lumbar en esos perros a menos que se vuelvan inmanejables con anticonvulsivos», dice el Dr. Wininger.,
sin embargo, señala que siempre es razonable ofrecer un examen, potencialmente con imágenes y un análisis de líquido cefalorraquídeo, si el propietario está interesado. «Ciertamente hemos visto perros con un diagnóstico presunto de epilepsia idiopática sorprendernos con una lesión cerebral estructural», dice. Si el perro es menor de 1 año o mayor de 6 años cuando experimenta su primera convulsión o si un perro entre las edades de 1 y 6 años tiene otros déficits neurológicos, recomienda una resonancia magnética y pruebas adicionales.
Dr., Wininger dice que, cuando habla con sus clientes, «describo las convulsiones como’ la tos del cerebro.»Son solo un signo clínico; no son una enfermedad. Queremos llegar a la causa subyacente.»Si se trata de un perro que tiene de 1 a 6 años, es probable que sea epilepsia idiopática, y no hay necesidad de perseguir otras causas. Sin embargo, dice, «si el perro es un caso atípico, queremos detectar la causa de esa tos: esa convulsión.»
si hay algo que sugiera que la epilepsia no es idiopática, el Dr. Wininger recomienda realizar imágenes de inmediato., «Si esperas a que el perro exhiba déficits neurológicos, es demasiado tarde», dice. «Si se revisa después de una convulsión, antes de que haya déficits neurológicos, es mucho más probable que pueda ayudar al paciente.»
los objetivos de la terapia
Con casos idiopáticos, es importante manejar las expectativas de los dueños de mascotas. El Dr. Wininger dice que cuando habla con los clientes sobre la elección de un anticonvulsivo, les dice que el objetivo de los anticonvulsivos no es detener las convulsiones por completo, sino suprimir la frecuencia y gravedad de las convulsiones y minimizar los efectos postictales., La mayoría de los perros epilépticos nunca alcanzarán un Estado Libre de convulsiones. En su lugar, el éxito debe considerarse como una reducción en la frecuencia y duración de las convulsiones. El Dr. Wininger dice que, por supuesto, otros objetivos son limitar los efectos secundarios inaceptables y graves, minimizar la carga financiera del cliente y aumentar el cumplimiento del cliente con las recomendaciones de tratamiento.
el cliente necesita entender que con los medicamentos anticonvulsivos, lo ideal es mantener el medicamento en el rango terapéutico, evitando los rangos subterapéuticos y tóxicos., «Necesitan saber que la manera de mantenerse en ese rango es darle al perro el medicamento a una dosis y frecuencia que le permita mantener el medicamento en su torrente sanguíneo en un estado estacionario, para que no se sumerjan o alcancen su punto máximo fuera de ese rango», dice el Dr. Wininger.
¿Cuándo inicia el Dr. Wininger la terapia después de la primera convulsión de un perro? «Por lo general, esperaré hasta después de la segunda o tercera convulsión para iniciar la terapia», dice. «Si las convulsiones tienen más de seis meses de diferencia, generalmente esperaré entonces también. El objetivo en el tratamiento de la epilepsia idiopática es una convulsión no más de cada tres meses., Si ya está allí sin anticonvulsivos, es posible que los anticonvulsivos no lo mejoren mucho.»Dice que la mayoría de los neurólogos están de acuerdo con esperar hasta que los animales tengan convulsiones con más frecuencia que cada tres meses. Las excepciones a esto son si la primera convulsión del perro fue un evento de Estatus epiléptico o si el perro es una raza en riesgo (como un border collie o Pastor Australiano). «No espero a esos perros», dice el Dr. Wininger. «Seré más agresivo.»
Dr., Wininger dice que el cliente no puede manejar a la mascota que tiene convulsiones también puede influir en las decisiones de tratamiento: «con la terapia anticonvulsiva inicial, siempre estamos buscando monoterapia, pero tenemos que reconocer que algunos perros simplemente no van a ser manejados con un solo medicamento.»
utilizando levetiracetam
como se mencionó, los medicamentos anticonvulsivos probados y verdaderos siguen siendo fenobarbital y, después de eso, bromuro de potasio. ¿Pero qué más está disponible? La tabla 1 contiene un resumen de los anticonvulsivos más utilizados en perros.
Cuadro 1., Anticonvulsant drugs commonly used to manage idiopathic epilepsy in dogs
DrugDosageBlood levels
Half-life
Mechanism of action (MOA)Metabolism/excretionSide effectsPhenobarbital3 mg/kg orally b.i.d., puede desarrollarse; el cambio bioquímico sérico más común es fosfatasa alcalina elevada
bromuro
40 a 60 mg/kg por vía oral una vez al día
medida de 8 a 12 semanas después de iniciar el tratamiento
monoterapia: 1.000-3.000 mg/L
con fenobarbital: 1.500-2.500 mg/l
20 a 46 días
Moa primario: disminución de la aparición de crisis mediante conductancia aumentada de cloruro activado por GABA
excretada principalmente por los riñones
poliuria/polidipsia, letargo y ataxia leve; pancreatitis e intolerancia gastrointestinal notificadas, pero infrecuentes
levetiracetam
20 mg/kg T por vía oral.,i.D.
formulación de liberación prolongada: 30 mg/kg dos veces al día*no se realiza normalmente porque la relación dosis-eficacia no es directa
3 a 4 horas
formulación de liberación prolongada: 4,5-5 horas*
unión con una proteína de vesícula sináptica específica (SV2A) en el cerebro
sin efecto directo sobre las vías comunes de neurotransmisores (por ejemplo, GABA, NMDA) o canales iónicos (e.g., sodio, calcio Tipo T)
70% excretado en orina, metabolismo hepático mínimo
La dosis letal es 100 veces La dosis recomendada; La dosificación se puede aumentar varias veces para aumentar la eficacia; sin efectos secundarios de nota
zonisamida
5 a 10 mg/kg por vía oral dos veces al día.,0-40 µg/ml); concentraciones plasmáticas estables alcanzadas en 3 a 4 días
15 a 20 horas
MOA primario: disminución de la propagación de las crisis a través de la corriente reducida a través de los canales de calcio
MOA secundario: disminución de la aparición de las crisis a través de la inactivación mejorada del canal de sodio
La mayoría excretada a través de los riñones en la orina; aproximadamente el 20% metabolizado, principalmente en el hígado
sedación, ojo seco, ataxia, inapetencia y vómitos; no administrar a los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al fármaco sulfa; acidosis metabólica y disfunción hepática
topiramato
5 a 10 mg/kg por vía oral b.,i.d., en este momento
2 a 4 horas
disminución del inicio de las convulsiones a través de la inactivación mejorada del canal de sodio y la conductancia mejorada del cloruro activado por GABA; disminución de la propagación de las convulsiones a través de la excitación mediada por glutamato reducido
baja tasa de metabolismo hepático; tanto el topiramato inalterado como sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones
sedación y pérdida de peso; algunos estudios recientes mostraron enzimas hepáticas elevadas, pero estos pacientes también estaban recibiendo fenobarbital, por lo que se desconoce si las elevaciones hepáticas fueron secundarias a fenobarbital o topiramato
gabapentin15 mg/kg T por vía oral.,i.D. O q.I.D.los niveles en sangre sospechosos son de 4 a 16 mg/L; debido a la eficacia anticonvulsiva cuestionable, el Dr. Wininger rara vez mide los niveles en sangre
3 a 4 horas
unión a la subunidad α2δ de canales de calcio neuronales dependientes de voltaje
Esta unión disminuye la afluencia de calcio intracelular, lo que lleva a una disminución de la liberación sináptica de neurotransmisores excitadores
excreción de orina; metabolismo hepático: 30% a 40 el% de la dosis oral sufre metabolismo hepático A N-metil-gabapentina
sedaciónpregabalina (Lyrica)
2 a 4 mg/kg por vía oral dos veces al día
rango terapéutico: 2,8 a 7.,3 µg/ml * *
7 horas (11 horas en gatos)
igual que gabapentinSuspected para ser similar a gabapentin basado en similaridades estructurales sedación; ataxia; signos gastrointestinalesfelbamate
15 a 20 mg/kg oral t.I.d., con aumento de dosis permisible
Dr., Wininger no ha realizado niveles de fármacos
5 a 6 horas
modulador positivo de los receptores GABAA; posible antagonista NMDA de la subunidad MR2B
70% excretado en orina; metabolismo hepático restante
posible hepatotoxicidad, discrasia sanguínea y queratoconjuntivitis sicca; los efectos secundarios pueden ser graves
*Beasley MJ, Boothe DM. Disposición de levetiracetam de liberación prolongada en perros sanos normales después de una dosis oral única. J Vet Int Med 2015; 29 (5): 1348-1353.
Dr., Wininger dice que el principal anticonvulsivo secundario, que en realidad se está convirtiendo en un medicamento de primera línea de confianza, es el levetiracetam. «Lo sorprendente del levetiracetam, a diferencia del fenobarbital y el bromuro, que son pro-inhibitorios, es que es anti-excitatorio», dice. «Afecta la capacidad de las células de glutamato para liberar sus neurotransmisores. Es por eso que es menos sedante y tiene un rango terapéutico impresionante. Puede administrar el medicamento a una dosis muy superior a 10 veces La dosis normal, y el único efecto secundario que es probable que vea es la sedación. Es una droga muy segura.,»
Levetiracetam está disponible en formulaciones inyectables, líquidas y en tabletas, y ahora está disponible en una formulación de liberación prolongada. Aparte de la sedación, no hay efectos secundarios comúnmente reportados. Además, es relativamente asequible, no requiere monitoreo y disminuye el encendido (el fenómeno en el que una convulsión aumenta la probabilidad de que se produzcan más convulsiones). También tiene un metabolismo hepático mínimo. «Es prácticamente innecesario revisar los niveles en sangre porque simplemente sigue aumentando la dosis hasta que deja de funcionar, o se vuelve demasiado caro», dice el Dr. Wininger., «Es ideal para animales que han sufrido toxicosis hepática, pero aún requieren un anticonvulsivo y no pueden tomar fenobarbital. Y es ideal para casos de derivación portosistémica que desarrollan estado epiléptico.»
¿Realidad o ficción? Levetiracetam es un agente solitario ineficaz. Ficción, dice el Dr. Wininger. Dice que los neurólogos solían decirle a la gente que el levetiracetam realmente no funcionaba bien por sí solo. Sin embargo, ahora hay mucha evidencia que sugiere que sí.,1,2 un estudio de 19 perros publicado en 2017 mostró que cuando se usó levetiracetam en monoterapia, fue tan efectivo como el tratamiento estándar como el fenobarbital.3 entonces, el Dr. Wininger dice, si usted toma levetiracetam como anticonvulsivo de primera línea, «no está solo, y no es una cosa equivocada.»
¿Realidad o ficción? Levetiracetam tiene un efecto de luna de miel frecuente. El Dr. Wininger dice que esto también es ficción. Se solía decir que levetiracetam funcionaría bien durante tres a seis meses, y luego su eficacia disminuiría. Sin Embargo, El Dr., Wininger dice, la evidencia no ha demostrado que esta preocupación sea cierta. «Algunos perros tendrán una respuesta disminuida a la dosis actual, pero es probablemente debido a la progresión de la enfermedad. Si usted les proporciona un aumento de la dosis, levetiracetam a menudo funcionará bien.»
El Dr. Wininger no suele usar levetiracetam como agente de primera línea, pero hay ciertos perros para los que hace una excepción. Por ejemplo, lo usará en perros que tienen otros déficits neurológicos, a menudo porque tienen cambios postictales., También usará levetiracetam en un perro geriátrico que tiene una convulsión y hay una posibilidad de que tenga un tumor cerebral. «Si tengo alguna sospecha de que un perro no es un epiléptico idiopático, pero podría serlo, levetiracetam es genial», dice el Dr. Wininger. «Si usted pone un perro que podría tener un tumor cerebral en el fenobarbital y se vuelve tonto, usted tiene que preguntarse, es el proceso de la enfermedad que lo causa, o es la droga? Realmente me gusta levetiracetam en los casos en que no estoy seguro de mi diagnóstico de epilepsia idiopática.»
¿Realidad o ficción? Levetiracetam debe administrarse exactamente cada ocho horas. Dr., Wininger dice que esto ya no es cierto.4 solía ser que la dosificación tres veces al día era un problema real para algunos clientes. Administrar un medicamento tres veces al día puede ser una tarea desalentadora y reduce significativamente el cumplimiento del cliente. Sin embargo, ahora está disponible una formulación de liberación prolongada de levetiracetam. El Dr. Wininger utiliza esta formulación en casi todos sus pacientes que reciben levetiracetam. Dice que en algunos perros incluso se puede administrar una sola dosis diaria de la formulación de liberación prolongada. «Incluso puede poner un perro de raza de juguete en una tableta de liberación prolongada dos veces al día», dice el Dr., Wininger. «Usted sabe que va a ser más de la dosis recomendada, pero la literatura sugiere que va a estar bien. Utilice la formulación de liberación prolongada. Es mucho más fácil de manejar.»
¿Realidad o ficción? Levetiracetam tiene poco metabolismo hepático y los niveles no se ven afectados por el fenobarbital. Según el Dr. Wininger, esto tampoco es cierto. «Hay algo de metabolismo hepático del levetiracetam», dice, » y si usted tiene un perro al mismo tiempo en el fenobarbital, es posible que tenga que aumentar la dosis de levetiracetam un poco más., Los números sugieren que usted tendrá que aumentar la dosis de levetiracetam en un 25% si el perro está en el fenobarbital.»
otros tratamientos farmacéuticos y nutricionales
zonisamida. Casi al mismo tiempo que el levetiracetam estaba disponible, la zonisamida también llegó al mercado. Fue utilizado como anticonvulsivo de segunda línea, favorecido sobre levetiracetam porque requirió la dosificación dos veces-diaria. «Creo que la zonisamida es un anticonvulsivo mediocre en el mejor de los casos. Ahora que la formulación de liberación prolongada permite la dosificación de levetiracetam dos veces al día, la zonisamida ha perdido el favor., La droga no es tan efectiva, y hay una escasez de literatura para apoyar su uso.»5,6
¿Pueden los cannabinoides controlar las convulsiones en perros?
al Dr. Wininger le preguntan mucho sobre los cannabinoides. Dice que contienen compuestos interesantes de bajo peso molecular que son similares a los eicosanoides, que son precursores de las prostaglandinas y los leucotrienos. Un artículo de 2003 fue el comienzo de la idea de que el cannabis podría funcionar como antiepiléptico.1 a los niños con epilepsia del lóbulo temporal se les administró cannabis, y su frecuencia de convulsiones disminuyó en un 50%., Cuando el cannabidiol (CBD) se estudió en ratas mediante histoquímica, las ratas normales no tenían muchos receptores de CBD, pero las ratas epilépticas sí. El Dr. Wininger dice: «por lo tanto, mientras más convulsiones tenga, supuestamente, más sensible se volverá a la marihuana o al CBD.»
entonces, ¿por qué no usar aceite de CBD en perros con convulsiones? El Dr. Wininger puede enumerar al menos tres razones:
1) no sabemos quién está creando los aceites de CBD o qué hay en ellos. No está regulado.
2) no sabemos nada sobre las interacciones medicamentosas con los anticonvulsivos actuales.,
3) no disponemos de datos farmacocinéticos en perros ni de ningún método de monitorización.
«estás dando este aceite, pero no sabes cuánto estás dando, y no sabes con frecuencia que deberías darlo. Hay todas estas cosas que no sabemos, lo que nos da reservas», dice el Dr. Wininger. Desde el momento de esta presentación, se han publicado manuscritos que apoyan el mecanismo y la eficacia de los cannabinoides. Es probable que se vuelvan cada vez más comunes en el mundo veterinario.
Dr., Wininger ha utilizado aceite de CBD en algunos perros, especialmente si el perro no respondió a todos los otros anticonvulsivos o a la dieta NeuroCare y el cliente está contemplando la eutanasia del perro, y ha visto una reducción en la frecuencia de las convulsiones. «Efecto Placebo? Tal vez», dice el Dr. Wininger, «pero tal vez hay valor en los cannabinoides. Simplemente no lo sabemos todavía.»
Referencia
1. Medias e, Zagic D, Weier M, et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. J Neurol Neurocirug Psiquiatría 2018. Epub antes de imprimir.,
topiramato. «El medicamento que busco si el fenobarbital, el bromuro y el levetiracetam fallan ya no es la zonisamida. ¿Mi nueva droga preferida? Topiramato», dice el Dr. Wininger. La investigación ha demostrado que el topiramato disminuye el inicio de las convulsiones y disminuye la propagación de las convulsiones.7 el medicamento también tiene efectos secundarios mínimos. El problema es que su vida media es de solo dos a cuatro horas. Teóricamente, este medicamento debe administrarse cada cuatro a seis horas, lo cual es muy difícil de lograr para los clientes. En su lugar, el Dr. Wininger recomienda una dosis de 5 a 10 mg/kg por vía oral dos o tres veces al día., Agrega: «el medicamento es relativamente nuevo y su eficacia fuera de la experiencia de casos está mal documentada.»
Gabapentina y pregabalina. Otro medicamento que se ha utilizado como anticonvulsivo es la gabapentina. Se creó principalmente como analgésico para personas con fibromialgia, pero se descubrió que los pacientes con fibromialgia que también tenían convulsiones tenían menos convulsiones. Esto llevó a los veterinarios a probarlo como anticonvulsivo en perros y gatos. «Lo he usado como agente de tercera línea», dice el Dr. Wininger., «Para aquellos de nosotros que hemos probado la gabapentina como anticonvulsivo primario, tiene una tasa de respuesta muy pobre. Si usted tiene un perro que está recibiendo gabapentina como analgésico, tal vez obtendrá algunos efectos antiseizure fuera de ella, pero no es tan eficaz.»
un medicamento similar a la gabapentina que el Dr. Wininger ha encontrado que tiene efectos anticonvulsivos más significativos es la pregabalina (Lyrica-Pfizer). Sin embargo, el Dr. Wininger dice: «Aunque es un excelente ansiolítico, no está confirmado como el mejor anticonvulsivo, y actualmente es extremadamente caro.»
Felbamate., El felbamato se usa con frecuencia en la medicina humana, pero ha caído en desgracia en la medicina veterinaria. «La razón por la que no se usa en medicina veterinaria es que causa hepatotoxicidad y discrasias sanguíneas», dice el Dr. Wininger. «Cuando estos efectos secundarios ocurren, son lo suficientemente malos como para no conocer a ningún neurólogo que use felbamato por más tiempo.»
Imepitoin. No verá el medicamento imepitoína (Pexion-Boehringer Ingelheim) en la tabla 1. El Dr. Wininger dice que no está familiarizado con la droga excepto con lo que ha leído., Se ha utilizado en Europa durante más de 15 años, y hay mucha evidencia que respalda su uso como anticonvulsivo. Es una benzodiazepina parcial que es menos sedante que los agonistas completos como el diazepam, tiene menos riesgo de tolerancia que el diazepam, es menos eficaz pero se tolera más fácilmente que el fenobarbital y tiene algunos efectos parciales de bloqueo de los canales de calcio. Recientemente fue aprobado para su uso en perros como modelo para la epilepsia humana. «Con suerte, en los próximos años, tendremos acceso a la imepitoína , y ya hay un conjunto de pruebas que respaldan su eficacia», dice el Dr. Wininger.,
dieta NeuroCare. Al Dr. Wininger se le pregunta rutinariamente sobre la fórmula Canina Purina ProPlan Veterinary Diet NC NeuroCare. «está en línea con la teoría de que las dietas cetogénicas pueden disminuir la frecuencia de convulsiones en las personas», dice. Un informe reciente sugiere que hubo una disminución del 50% en la frecuencia de convulsiones en el 50% de los perros que recibieron la comida.8 sin embargo, ha habido estudios de dietas cetogénicas en la literatura veterinaria que no mostraron evidencia que sugiera que estas dietas ayudaran a estos animales.,9
«Por lo tanto, si un perro presenta convulsiones por primera vez, y si no está gravemente afectado, tal vez pueda darle el cuidado neurológico en lugar de comenzar con fenobarbital o bromuro de potasio», dice el Dr. Wininger. Personalmente, no ha visto que la dieta funcione en ninguno de los perros a los que se la ha alimentado, pero ve los peores casos, mucho peor de lo que los médicos generales suelen ver. Sin embargo, dice, «Te animo a que lo pruebes. Es nutricionalmente sano. Pero en cuanto a si esta dieta va a detener las convulsiones, el jurado todavía está fuera.»
Un nuevo algoritmo terapéutico
el Dr., Wininger dice que el antiguo algoritmo recomienda comenzar con la monoterapia: «elige fenobarbital. Elige bromuro. Si eso no funciona, vaya a politerapia, agregando un agente de segunda línea. Pero ahora todo se ha vuelto loco con levetiracetam.»Dice que el levetiracetam puede reemplazar al fenobarbital, pero los dos medicamentos tienen diferentes mecanismos de acción y, por lo tanto, pueden funcionar bien juntos. «Tienes un medicamento Pro-inhibitorio y un medicamento anti-excitatorio. Creo que tiene sentido usarlos en concierto», dice.,
a medida que los investigadores continúan explorando terapias farmacéuticas, quirúrgicas, nutricionales y alternativas, las opciones deben continuar creciendo para controlar «la tos del cerebro» en sus pacientes veterinarios.
Fredsø N, Sabers a, Toft N, et al. Un ensayo ciego controlado con fenobarbital de levetiracetam como monoterapia en perros con epilepsia de nuevo diagnóstico. Vet J 2016; 208: 44-49.
Packer RM, Nye G, Porter SE, et al. Evaluación del uso de levetiracetam en una clínica de epilepsia canina. BMC Vet Res 2015; 11: 25.
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