Abstrakt
mål. Metformin är en viktig del av PCOS behandling. För närvarande har effekten av metformin hos överviktiga kvinnor med PCOS inte utvärderats. Därför genomförde vi en systematisk granskning för att bedöma effekterna av metformin hos överviktiga kvinnor med PCOS och för att analysera effekterna av metformin hos överviktiga kvinnor med PCOS. Sätt., Vi sökte i PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP och Wanfang databaser för studier publicerade före mars 2020. Randomiserade kontrollerade studier identifierades för att studera effekterna av metformin hos överviktiga kvinnor med PCOS., Data från studier inklusive body mass index (BMI), midjemått (WC), follikelstimulerande hormon (FSH), homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), luteiniserande hormon (LH), könshormonbindande globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, total cholesterol (TC), triglycerider (TG), fastande blodglukos (FBG), fastande insulin, testosteron och androstenedion poolades. Kvalificerade försök valdes och metodologisk kvalitet bedömdes strikt., Två granskare valde studierna oberoende av varandra. Resultat. Tolv försök ingick. Interventionsgruppen och kontrollgruppen hade signifikanta skillnader i förändringarna i kroppsmassindex (BMI) (WMD = -1,25, 95% CI (-1,60, -0,91) och midjemått (WC) (WMD = -1,41, 95% CI (-2,46, -0,37)) efter metformin., De omfattande resultaten visar att i alla studier hade överviktiga kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom behandlat med metformin signifikant förbättrade endokrina och metaboliska indikatorer, inklusive testosteron, follikelstimulerande hormon, luteiniserande hormon och lågdensitetslipoproteinkolesterol. Metformin reglerar emellertid inte sekretionsindexen för fastande insulin, homeostasmodellbedömning av insulinresistens, könshormonbindande globulin, lipoproteinkolesterol med hög densitet, totalt kolesterol, triglycerider, fastande blodglukos och androstenedion. Slutsats., Jämfört med kontrollinterventioner verkar metformin vara ett effektivt ingrepp för överviktiga kvinnor med PCOS.
1. Inledning
polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en vanlig gynekologisk endokrin sjukdom hos kvinnor i fertil ålder . PCOS kännetecknas av överdriven androgener, ihållande anovulation, infertilitet och metaboliska störningar . Sjukligheten är 6% till 15% bland kvinnor under fertil ålder, och hittills är orsaken inte helt klar., Omfattande kliniska och epidemiologiska data visar att cirka 50% av PCOS-patienterna är överviktiga eller feta . Överviktiga kvinnor med PCOS lider mer allvarliga endokrina och metaboliska störningar än icke-överviktiga patienter . Studier har visat att övervikt ökar insulinsekretionen men försvagar metabolismen av insulinsekretion i lever, skelettmuskel och fett. Förutom nedsatt insulinrespons hos adipocyter kan övervikt också orsaka lipodystrofi och insulinresistens genom att minska uttrycket av lipiddroppproteiner i adipocyter . Karimi et al., och Heshmati et al. tyder på att patienter med polycystiskt ovariesyndrom i allmänhet har insulinresistens och förhöjt seruminsulin och onormal lipoproteinmetabolism. Studier har visat att överviktiga kvinnor med PCOS har en högre risk för typ 2-diabetes, högt blodtryck, hyperlipidemi, hjärt-kärlsjukdom och metaboliskt syndrom . Metformin är en biguanid insulinsensibilisator . Det påverkar inte insulinsekretionen men kan förbättra insulinverkan . Det är ett första linjens läkemedel för behandling av typ 2-diabetes (T2 DM) ., Dess verkningsmekanism är att minska blodlipidnivåerna, minska leverglukosproduktionen, stimulera lever-och skelettmusklerna för att utföra insulinmedierad glukosupptag och minska utnyttjandet av glukoneogena substrat . Överviktiga kvinnor med PCOS uppvisar metaboliska egenskaper som liknar dem med T2 DM när det gäller insulinresistens och hyperinsulinemi . Sedan 1994 har metformin använts som insulinsensibilisator för behandling av polycystiskt ovariesyndrom ., Studier har visat att metformin inte bara kan förbättra endokrina störningar hos patienter med PCOS utan också reglera ovariefunktionen och till och med minska vikten av överviktiga kvinnor med PCOS . Heidari et al. tro att metformin kan förbättra endotelfunktionen och endoteldysfunktion hos kvinnor med PCOS, men det har begränsade effekter för att förbättra glukosmetabolismen och dyslipidemi. Från nuvarande forskningsstatus är den terapeutiska effekten av metformin på PCOS-patienter fortfarande kontroversiell, särskilt för överviktiga PCOS-patienter., I denna studie utfördes en metaanalys för att jämföra metformins metaboliska regulatoriska effekt hos överviktiga kvinnor med PCOS.
2. Metoder
2.1. Forskningsstrategi
denna metaanalys planerades, genomfördes och rapporterades enligt föredragna Rapporteringsposter för systematiska översyner och metaanalyser (PRISMA) rekommendationer. Vi sökte i PubMed, Cochrane Library, Embase, CNKI, VIP och Wanfang databaser för studier publicerade före mars 2020. Söktermer inklusive gratis villkor och medicinska ämnesrubrik termer (MeSH)., Söktermerna var (”Metformin” eller ”metforminhydroklorid” eller ”hydroklorid Metformin” eller ”Dimetylbiguanidin”) och (”polycystiskt ovariesyndrom ”eller” Stein-Leventhal syndrom”) och randomiserade kontrollerade studier (RCT). Dessutom granskades referenslistorna över hämtade publikationer också för att identifiera relevanta papper som kan missas vid elektronisk databassökning. Två oberoende granskare valde ut och granskade alla resultat och, i de fall de inte höll med, en tredje granskare ombads att få råd., Översynen tillämpade PRISMA statement guidelines för rapportering av systematiska översyner och metaanalyser .
2.2.,systematiska översikten var följande: (1) studiens design var en randomiserad kontrollerad studie (RCT) avseende effekten av metformin på PCOS hos överviktiga kvinnor; (2) rekrytera människor som subjekt, och subjektet är BMI >25 kg/m2; (3) metformin var som anges som de viktigaste insatserna i försöksgruppen jämfört med nonintervention kontrollera status; och (4) minst en metabolisk parameter rapporterades, och data inklusive medelvärdet och standardavvikelsen för varje grupp vid baslinjen och postintervention liksom antalet deltagare i varje grupp fanns att tillgå., Uteslutningskriterierna var följande: (1) duplicerade publikationer; (2) nonintervention designs (t.ex. fallkontrollstudier, kohortstudier, tvärsnittsstudier, fallrapporter och erfarenheter, teoriforskning och recensioner); och (3) nonkliniska tester och djurförsök.
2.3. Datautvinning
två granskningsförfattare undersökte självständigt litteraturen med hjälp av de förutbestämda inklusionskriterierna och extraherade data från försöken. Följande information extraherades: deltagarnas egenskaper, uppgifter om intervention och resultat, negativa effekter och metodkvalitet., Vi löste eventuella meningsskiljaktigheter om de extraherade uppgifterna från de ingående studierna genom konsensus och konsulterade en tredje granskande författare om meningsskiljaktigheter kvarstår.
2, 4. Risk för Bias Assessment
risken för studie bias bedömdes med hjälp av Cochrane Handbook för systematiska översyner. Risken för partiskhet utvärderades med avseende på följande aspekter: generering av slumpmässiga sekvenser, fördelning av dolda metoder, tillämpning av bländande metoden, ofullständiga resultat, selektiv rapportering av resultat och annan bias. Trattdiagram användes för att upptäcka publikation bias.
2, 5., Statistisk analys
2.5.1. Extrahering och sammanslagning av Data
Cochrane Collaboration ’ s Review Manager 5.3-programvara användes för att extrahera relevanta dikotomösa eller kontinuerliga data från litteraturen för analys. Riskkvoterna (RRs) beräknades för dikotom data, medan de genomsnittliga skillnaderna (MDs) och standardavvikelser (SDS) beräknades för kontinuerliga variabler. Motsvarande konfidensintervall på 95% (CIs) och skogsområden användes i båda fallen. I vår metaanalys använde vi SDs när data hade samma enheter., När de hade olika enheter, utförde vi en omvandling. Chi-squared och I2 (inkonsekvens) tester användes för att upptäcka heterogenitet. Ett värde <.10 eller I2>50% indikerade att det fanns betydande heterogenitet. Modellen med fasta effekter användes när och I2< 50%, och modellen med slumpmässiga effekter användes när eller I2 ≥ 50%.
2.5.2., Data Konvertering
De slutliga värdena av body mass index (BMI), midjemått (WC), follikelstimulerande hormon (FSH), homeostas modell för bedömning av insulinresistens (HOMA-IR), luteiniserande hormon (LH), sex hormone binding globulin (SHBG), high-density lipoprotein (HDL) kolesterolet, low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, totalkolesterol (TC), triglycerider (TG), fasteblodsocker (FBG), fasta insulin, testosteron och androstenedion har använts som indikatorer för att utvärdera effekten av metformin i interventionsgruppen och kontrollgruppen., Om ovannämnda metaboliska indikatorer inte uttryckligen rapporterades i studien beräknade vi medelvärdet och SD för metaboliska indikatorer med följande formler: (1) om antalet prover (n) och standardfel (SE)var kända beräknades SD som(2) uppskattningar av SD om antalet prover (n), medelvärde och 95% CI var kända: ”A” och ”b” är de övre och nedre konfidensgränserna:
3. Resultat
3.1., Urval av studier
totalt undersöktes 626 studierapporter, varav 294 exkluderades eftersom de var dubblettpublikationer. Efter att ha läst titlarna och abstrakterna uteslöts ytterligare 170 artiklar och 162 artiklar behölls. Bland dem uppfyllde 117 artiklar inte inklusionskriterierna, 15 studier jämfördes felaktigt och i 18 studier kunde vi inte extrahera data. Slutligen ingick tolv RCT med totalt 683 deltagare. PRISMA-flödesdiagrammet visas i Figur 1.,
3.2. Studieegenskaper
de huvudsakliga studieegenskaperna sammanfattas i Tabell 1. Tolv studier publicerades mellan 2002 och 2019. Totalt ingick 683 deltagare. Antalet deltagare i de enskilda studierna varierade från 9 till 74. Alla de inkluderade studierna var singelcenterstudier., De inkluderade studierna kom från olika länder: USA , Storbritannien , Iran , Brasilien , Italien , Indien och Turkiet . Interventionens varaktighet varierade från 6 till 48 veckor. Alla deltagare hade PCOS och ett BMI >25 kg/m2. I de inkluderade studierna, i interventionsgruppen, varierade metformininterventionsdoserna från 750 mg till 2000 mg.
3.3. Kvalitetsbedömning
Figur 2 ger en översikt över risken för bias för de inkluderade studierna baserat på de verktyg som tillhandahålls av Cochrane-manualen., Alla inkluderade studier använde en dubbelblind strategi och rapporterade dropouts. De flesta försök rapporterade fördelningsskydd och slumpmässig fördelning men nämnde inte den specifika metod som användes. Fem studier rapporterade automatisk generering av slumpmässiga sekvenser av en dator, medan två studier rapporterade att de delade deltagare i en experimentell grupp och en kontrollgrupp med hjälp av slumpmässiga nummertabeller. Selektiv rapportering var opartisk men utan någon beskrivning för att utvärdera förekomsten av andra fördomar. Alla inkluderade studier rapporterade om biverkningar inträffade.,
3.4. Studieresultat
3.4.1. BMI
Figur 3(A)visar skogsmarkerna i BMI-analysen. Antalet RCT var tolv. De kombinerade resultaten var statistiskt signifikanta (WMD = – 1, 25, 95% CI (- 1, 60, – 0, 91)). Jämfört med kontrollgruppen hade metformin En positiv effekt på BMI hos överviktiga kvinnor med PCOS., Vi använde en modell med fasta effekter för kvantitativa BMI-data och visade låg heterogenitet (I2 = 54%).
3.4.2. Midjemått
3.4.3. Insulin vid fasta
3, 4. Testosteron
nio inkluderade studier inklusive 458 deltagare rapporterade data om förändringar i testosteron efter metforminanvändning. Det fanns viss heterogenitet i testosteron mellan överviktiga kvinnor med PCOS som deltog i metformininterventionen och de i kontrollgruppen (I2 = 59%)., Jämfört med kontrollgruppen reducerades testosteronnivåerna i metformingruppen och det fanns signifikanta skillnader (WMD = -8.96, 95% CI (-12.30, -5.62)) (Figur 3 (D))).
3.4.5. Studie av den omfattande effekten av Metformin
3, 5. Publikation Bias
publikation bias av de tolv RCT utvärderades med en tratt tomt. Figur 5 visar att publikationsfördelningen i studierna var liten.
4., Diskussion
polycystiskt ovariesyndrom (polycystiskt ovariesyndrom, PCOS) är en gynekologisk endokrin sjukdom som vanligen ses hos kvinnor i fertil ålder och har mycket heterogena kliniska manifestationer . Cirka 70% av PCOS-patienterna är överviktiga eller överviktiga, och PCOS kan vara relaterade till genetiska, miljöfaktorer, inklusive kost, livsstil och hormonnivåer . Fetma som en riskfaktor orsakar ofta kvinnliga sjukdomar som bröstcancer ., Studier har funnit att med viktökning är onormala gener som Wnt-signaleringsvägen, oxidativ stress och inflammation i fettvävnad hos PCOS-patienter onormala, vilket tyder på att fetma deltar i patogenesen av PCOS, utlöser metaboliska och reproduktiva störningar och kan också orsaka glykolipidmetabolism , hyperandrogenemi , menstruationsstörningar, infertilitet och comorbiditeter relaterade till polycystiskt ovariesyndrom ., Dessutom märkte vi också att många funktioner och komplikationer av polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) kan utlösa oxidativ stress och öka insulinresistensindex . Överviktiga kvinnor med PCOS visar lägre ISOGTT och högre LH för att stimulera androgensekretion, vilket utlöser insulinresistens och överdrivna androgener . Nuvarande evidensbaserade riktlinjer rekommenderar att överviktiga kvinnor med PCOS använder metformin för att kontrollera deras vikt och endokrina och metaboliska störningar ., Som den mest använda insulinsensibilisatorn för PCOS kan metformin minska leverglukosproduktionen, hämma glukoneogenes och adipogenes och förbättra insulinkänsligheten i perifer vävnad . Dessutom har ett stort antal studier visat att metformin inte bara kan minska vikt och metaboliska störningar utan också korrigera menstruationsmönster, återställa ägglossningen och till och med tillåta befruktning . Vidare har den specifika terapeutiska effekten av metformin på metaboliska indikatorer hos överviktiga kvinnor med PCOS inte utvärderats i tidigare systematiska recensioner., Genom kvantitativ syntes fann vi att som ett läkemedel som reglerar metabolismen av överviktiga kvinnor med PCOS verkar metformin ha en partiell effekt, kan minska BMI och WC och kan minska testosteron, FSH, LH och LDL-kolesterol.
4.1. Sammanfattning av de viktigaste resultaten
i kombination med våra forskningsresultat fann vi att metformin kan minska kroppsmassindex, midjemått, FSH, LH, LDL-kolesterol och testosteronnivåer hos överviktiga kvinnor med PCOS., Det fanns emellertid ingen förbättring av fasta insulinnivåer, HOMA-IR, LDL-kolesterolnivåer, HDL-kolesterolnivåer, SHBG-nivåer, Fbg-nivåer, androstenedionnivåer, TC-nivåer eller TG-nivåer. Våra nuvarande resultat tyder på att metformin kan vara det mest effektiva ingreppet för PCOS hos överviktiga kvinnor . Resultaten visar att förbättringen av kroppsmassindex, midjemått och LDL-kolesterol kan vara metformins direkta regleringseffekt på produktionen av ovariesteroider . Våra forskningsresultat visade att metformin har en sänkande effekt på FSH hos överviktiga PCOS-patienter., Det kan betraktas som onormal gonadotrop sekretion hos kvinnor med övervikt PCOS, vilket gör FSH i ett onormalt sekretionsstadium . Den antireproduktiva effekten av metformin hjälper till att korrigera detta fenomen . Produktionen av polycystiskt ovariesyndrom är direkt relaterad till abnormiteten hos insulin. Insulinresistens kommer att orsaka hyperinsulinemi, som direkt påverkar ovariereceptorns Roll, hämmar insulinbindande protein och könshormonbindande protein, samtidigt som testosteron frigörs och ovariella androgener ökar., Därför används metformin för att reglera insulinsekretion och uppnå syftet att effektivt förbättra polycystiskt ovariesyndrom. Detta fynd överensstämmer med internationella riktlinjer för hantering av övervikt och sjuka vuxna och överviktiga personer. De flesta godkända viktkontrollläkemedel är kontraindicerade hos kvinnor i reproduktiv ålder, men metformin har färre biverkningar, är säkrare och rekommenderas för användning vid PCOS-behandling . Kliniska studier av överviktiga kvinnor med PCOS har funnit att endokrina störningar kan leda till infertilitet ., Denna studie visade att metformin har en viss reglerande effekt på PCOS könshormoner hos överviktiga kvinnor, kan främja luteiniserande hormonsekretion, uppnå ägglossning och förbättra menstruationscykeln hos patienter. Dessutom har den funktionen att reglera follikelstimulerande hormonsekretion. Vissa studier har föreslagit att det onormala tillståndet för ultraljudsdetektering av äggstockar hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom är nära relaterat till testosteronnivåer ., Studier har också bekräftat att reducerade testosteronnivåer effektivt kan förbättra hyperandrogenemi hos PCOS hos överviktiga kvinnor och förbättra kliniska symptom som överskott av hår, svart akantos och akne .
4.2. Begränsningar
denna studie har flera begränsningar. Först, i vissa fall, vi var tvungna att beräkna och omvandla data snarare än data som tillhandahålls direkt. För det andra inkluderades studiefördelningen mellan de tolv RCT, vilket kan påverka metaanalysresultaten., Resultaten av de inkluderade studierna visade signifikanta skillnader, vilket kan bero på de olika metformindoserna, varaktigheten, centruminställningarna och utvalda populationer av olika behandlingsprogram. Vi utförde en känslighetsanalys av de inkluderade RCT och fann att två studier kan vara en källa till det mesta av heterogeniteten. I båda studierna användes olika laboratorietester, vilket kan påverka de omfattande mätresultaten. Dessutom, språk, publikation bias, och inte registreras hos PROSPERO begränsa vår forskning., Slutligen inkluderade denna översyn endast randomiserade kontrollerade studier. I framtiden finns det ett behov av en större mångfald av forskning, såsom samarbete mellan flera centra, strängare kliniska rapporter och prospektiva studier.
4.3. Kliniska konsekvenser
Vi sammanfattar den nuvarande forskningsstatusen för metformin hos överviktiga kvinnor med PCOS och tillhandahåller data för att stödja framtida PCOS kliniska prövningar., Även om denna studie visar att metformin effektivt kan reglera nivåerna av BMI och fysiologiska funktionsindikatorer hos överviktiga PCOS-kvinnor, behövs fler kliniska studier i framtiden för att bevisa att effektivt förebyggande kan minska förekomsten av komplikationer (såsom högt blodtryck och stroke) . Detta resultat bör tolkas med försiktighet på grund av den otillräckliga kvaliteten på nuvarande evidensforskningsmetoder och den observerade kliniska heterogeniteten., I framtida studier bör ytterligare uppmärksamhet ägnas åt effekterna av metformindosering och interventionstid hos överviktiga kvinnor med PCOS. Sammanfattningsvis fann denna studie att metformin har en viss reglerande effekt på de relevanta fysiologiska indikatorerna för överviktiga kvinnor med PCOS.
5. Slutsats
jämfört med kontrollinterventioner verkar metformin vara ett effektivt ingrepp för överviktiga kvinnor med PCOS. Vi måste erkänna att denna studie kan ha några allvarliga begränsningar., Olika behandlingsalternativ, doser, varaktighet och inskrivning av olika populationer kan ha lett till uppenbar heterogenitet, och vi måste tolka resultaten noggrant. Fler RCT med en rigorös forskningsdesign behövs för att bestämma effekten av metformin vid behandling av PCOS-patienter, för att utvärdera riskfaktorerna hos överviktiga kvinnor och för att applicera metformin i interventioner för icke-överviktiga PCOS-patienter för att förhindra eller behandla förekomsten av PCOS och dess komplikationer.,s index
datatillgänglighet
Alla data i detta dokument stöder resultaten av denna studie.
intressekonflikter
författarna förklarar inga intressekonflikter.,
Författarnas Bidrag
Yuanyuan Guan och Hongwu Wang conceptualized studien, Yuanyuan Guan bidragit till data curation; Yuanyuan Guan bidragit till formell analys, Yuanyuan Guan och Huaien Bu undersökte studien, Yuanyuan Guan, Tieniu Zhao, och Hongwu Wang bidragit till att metoder. Hongwu Wang, Huaien Bu, och Tieniu Zhao var som ansvarar för projektets administration, Yuanyuan Guan medföljande programvara; Hongwu Wang kontrollerade studien, Yuanyuan Guan skrev och förberett den ursprungliga utkast. och Yuanyuan Guan och Dongjun Wang skrev, granskat och redigerat manuskriptet.,
bekräftelser
författarna erkänner tacksamt stödet från Kinas nationella Nyckelforsknings-och utvecklingsprogram (godkännande nr 2017YFC1703305) och den grundläggande forskningen om Hälsoidentifiering av traditionell kinesisk medicin i Tianjin högskolor och universitet ”Innovation Team Training Plan” (godkännande nr. TD13-5049)under den trettonde femårsperioden.
kompletterande material
checklista för PRISMA som används i studien. (Kompletterande material)