farmacología clínica
mecanismo de acción
el mecanismo de acción de metaxalone en humanos no se ha establecido, pero puede deberse a la depresión general del sistema nervioso central.
Metaxalone no tiene acción directa sobre el mecanismo contractil del músculo estriado, la placa terminal motora o la fibra nerviosa.,
farmacocinética
La farmacocinética de metaxalona se ha evaluado en voluntarios sanos adultos tras la administración de una dosis única de SKELAXIN en ayunas y con alimentos a dosis que oscilan entre 400 mg y 800 mg.
absorción
Las concentraciones plasmáticas máximas de metaxalona se producen aproximadamente 3 horas después de una dosis oral de 400 mg en ayunas.A partir de entonces, las concentraciones de metaxalona disminuyen linealmente logarítmicamente con una vida media final de 9,0 ± 4,8 horas., La duplicación de la dosis de SKELAXIN de 400 mg a 800 mg produce un aumento aproximadamente proporcional de la exposición a metaxalona, como lo indican las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y el área bajo la curva (AUC).No se ha estudiado la proporcionalidad de la dosis a dosis superiores a 800 mg. Se desconoce la disponibilidad absoluta de metaxalona.
los parámetros farmacocinéticos de dosis única de metaxaloneína dos grupos de voluntarios sanos se muestran en la tabla 1.,
Tabla 1: parámetros farmacocinéticos medios (%CV) de Metaxalona
efectos de los alimentos
se realizó un estudio aleatorizado, cruzado y bidireccional en 42 voluntarios sanos (31 hombres, 11 mujeres) a los que se administró un SKELAXINtablet de 400 mg en ayunas y después de un desayuno estándar con alto contenido graso.Los sujetos tenían edades comprendidas entre los 18 y los 48 años (Edad Media = 23,5 ± 5,7 años).En comparación con las condiciones en ayunas, la presencia de una comida rica en grasas en el momento de la administración del medicamento aumentó el C en un 177,5% y el AUC (AUC0-t, AUC∞)en un 123,5% y un 115,4%, respectivamente., También se retrasó el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) (4,3 H frente a 3,3 h) y se redujo la semivida terminal (2,4 h en dosis 9,0 h) con alimentos en comparación con los ayunados.
en un segundo estudio sobre el efecto de los alimentos de diseño similar, se administraron dos comprimidos de SKELAXIN de 400 mg (800 mg) a voluntarios sanos (N=59, 37males, 22 mujeres), con edades comprendidas entre los 18 y los 50 años (Edad Media = 25,6± 8,7 años). En comparación con las condiciones de ayuno, la presencia de una comida rica en grasas en el momento de la administración del medicamento aumentó el C en un 193,6% y el AUC (AUC0-t ,AUC∞) en un 146,4% y un 142,2%, respectivamente., El tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx)también se retrasó (4,9 h frente a 3,0 h) y la semivida terminal disminuyó (4,2 H frente a 8,0 h) en condiciones de alimentación en comparación con las condiciones en ayunas. Se observaron resultados similares de efectos alimentarios en el estudio anterior cuando se administró un comprimido de SKELAXIN 800 mg en lugar de dos comprimidos de SKELAXIN 400 mg. El aumento de la exposición a metaxalona que coincide con una reducción de la semivida puede atribuirse a una absorción más completa de metaxalona en presencia de una comida rica en grasas(Figura 1).,
Figura 1: concentraciones medias (de) de Metaxalona tras una dosis de 800 mg en ayunas y alimentos
distribución, metabolismo y excreción
aunque la unión a proteínas plasmáticas y la disponibilidad absoluta de Metaxalona no se conocen, el volumen aparente de distribución (V/F ~ 800 L) y lipofilicidad (log p = 2,42) de metaxalona sugiere que el fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos., Metaxalone ismetabolized by the liver and excreted in the urine as unidentified metabolites.Hepatic Cytochrome P450 enzymes play a role in the metabolism of metaxalone.Specifically, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 and, to a lesser extent,CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 appear to metabolize metaxalone.
Metaxalone does not significantly inhibit major CYPenzymes such as CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, and CYP3A4. Metaxalone does not significantly induce major CYP enzymessuch as CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in vitro.,
farmacocinética en poblaciones especiales
edad
Los efectos de la edad sobre la farmacocinética de metaxalona se determinaron tras la administración única de dos comprimidos de 400 mg (800 mg) en condiciones de alimentación y subastado. Los resultados se analizaron por separado, así como la incombinación con los resultados de otros tres estudios. Utilizando los datos combinados, los resultados indican que la farmacocinética de metaxalona se ve significativamente más afectada por la edad en ayunas que en ayunas, y que la disponibilidad en ayunas aumenta con la edad.,
se muestra la biodisponibilidad de metaxalona en condiciones de ayuno y alimentación en tres grupos de voluntarios sanos de edad variable 2.
Tabla 2: parámetros farmacocinéticos medios (%CV) tras la administración única de dos comprimidos de 400 mg de SKELAXIN (800 mg) en condiciones de alimentación y subastado
Sexo
el efecto del sexo sobre la farmacocinética de la metaxalona se evaluó en un ensayo abierto, en el que se administraron a 48 voluntarios adultos sanos (24 hombres, 24 mujeres) dos comprimidos de 400 mg de SKELAXIN(800 mg) en ayunas., La biodisponibilidad de metaxalona fue significativamente mayor en mujeres en comparación con hombres, como lo demuestran la Cmax (2115 ng/mL frente a 1335 ng/mL) y el AUC∞ (17884 ng·h/mL frente a 10328 ng·h/mL).La semivida media fue de 11,1 horas en las mujeres y de 7,6 horas en los hombres. El volumen aparente de distribución de metaxalona fue aproximadamente un 22% mayor en los machos que en las hembras, pero no significativamente diferente cuando se ajustó para el peso corporal.También se observaron hallazgos similares cuando se utilizó el conjunto de datos combinados descrito anteriormente en el análisis.,
insuficiencia hepática/Renal
no se ha determinado el impacto de la enfermedad hepática y renal sobre la farmacocinética de metaxalona. En ausencia de dicha información,SKELAXIN debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales.