relación entre el nivel de fosfato sérico y la tasa de eventos cardiovasculares en personas con enfermedad coronaria

El fósforo es esencial para múltiples y diversas funciones biológicas, incluyendo la transducción de señales celulares, el metabolismo mineral y el intercambio de energía., Aunque > el 80% del fósforo corporal total se almacena en el hueso y los dientes, el fósforo intracelular existe en forma de compuestos orgánicos como trifosfato de adenosina y como aniones libres como H2PO4−, que comúnmente se conocen como fosfato. El fósforo sérico se presenta principalmente en forma de fosfato inorgánico, que se mantiene dentro del rango fisiológico mediante la regulación de la absorción dietética, la formación ósea y la excreción renal, así como el equilibrio con los almacenes intracelulares.,1-4

recientemente ha habido un interés considerable en la relación entre el aumento de los niveles de fosfato sérico y los resultados cardiovasculares adversos.5 sin embargo, los estudios disponibles han examinado la relación entre el fosfato y los resultados cardiovasculares en sujetos prevalentes con insuficiencia renal, muchos de los cuales tenían hiperfosfatemia manifiesta y niveles anormales de calcio sérico resultantes del hiperparatiroidismo secundario.,6-9 dada la importancia biológica del fósforo, es plausible que niveles más altos de fosfato sérico también puedan estar asociados con resultados adversos incluso en ausencia de enfermedad renal e hiperfosfatemia.

probamos la hipótesis de que los niveles más altos de fosfato sérico estaban asociados con el riesgo de mortalidad por todas las causas y resultados cardiovasculares adversos en una población de participantes con enfermedad coronaria, la gran mayoría de los cuales no tenían hiperfosfatemia manifiesta.,

métodos

diseño del estudio y pacientes

Este análisis post hoc de los datos de un ensayo aleatorizado previamente realizado fue aprobado por la Junta de revisión institucional de la Universidad de Alberta. El estudio de colesterol y eventos recurrentes (CARE), un ensayo aleatorizado de pravastatina versus placebo en 4.159 individuos con hiperlipidemia y antecedentes de infarto de miocardio10, se ha descrito en detalle en otra parte.,11 brevemente, hombres y mujeres posmenopáusicas fueron elegibles si habían tenido un infarto agudo de miocardio entre 3 y 20 meses antes de la aleatorización, tenían entre 21 y 75 años de edad, y tenían niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad de 115 a 174 mg/dL (3,0 a 4,5 mmol/L), niveles de glucosa en ayunas ≤220 mg/dL (12,2 mmol/L), fracciones de eyección ventricular izquierda ≥25% y no tenían insuficiencia cardíaca congestiva sintomática., Después de la estratificación según el Centro Clínico, los participantes elegibles y consentidores fueron asignados por orden aleatorio generado por computadora de manera doble ciego para recibir 40 mg de pravastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) una vez al día o placebo. La asignación del tratamiento se ocultó con un código mantenido centralmente.

medición de fosfato sérico y función renal

los niveles basales de fosfato se midieron en participantes en ayunas con un ensayo de molibdato de amonio en el autoanálisis Olympus AU1000 (rango normal, 2,5 a 4,5 mg/dL)., El fosfato sérico basal se consideró una variable continua y en categorías (<2,5, 2,5 a 3,4, 3,5 a 3,9 y ≥4 mg/dL). Se estimó la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando la siguiente ecuación: 186×SCr−1,154×edad (en años)-0,203×1,210 (si es negra)×0,742 (si es femenina), donde SCr es creatinina sérica (en mg/dL). Esta fórmula ha demostrado tener un buen acuerdo con las mediciones de IOTALAMATO de la TFG.12 participantes con TFG < 60 mL/min / 1,73 m2 de superficie corporal fueron considerados con enfermedad renal crónica según las guías recientes.,12 en los análisis de sensibilidad, se utilizó la equivalencia Cockcroft-Gault13 o creatinina sérica como estimaciones alternativas de la función renal. La Proteinuria se definió por trazas o proteínas mayores en el análisis de orina con tira reactiva. El fosfato y otros parámetros bioquímicos y hematológicos se midieron al inicio y anualmente durante el seguimiento.

resultados del estudio

el resultado primario para este análisis fue la mortalidad por cualquier causa., También se consideraron varios desenlaces secundarios, incluyendo el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio mortal o no mortal e ictus isquémico o no isquémico y la combinación de muerte por enfermedad cardíaca coronaria (incluyendo infarto de miocardio mortal, ya sea definitivo o probable; muerte súbita; muerte durante una intervención coronaria; y muerte por otras causas coronarias) o infarto de miocardio no mortal confirmado por mediciones de creatina quinasa sérica., Las muertes fueron revisadas por el Comité de resultados sin conocimiento de la asignación de tratamiento del individuo o los valores de laboratorio.

análisis estadístico

utilizamos pruebas de χ2 o ANOVA de 1 vía para evaluar las diferencias en factores categóricos o continuos, respectivamente, entre diferentes categorías de fosfato sérico. Se utilizó regresión lineal multivariable para determinar los factores asociados con los niveles basales de fosfato sérico. Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para examinar la asociación entre los niveles de fosfato sérico y los resultados clínicos., Las técnicas de selección escalonada hacia atrás y hacia adelante obtuvieron resultados similares, y las variables que fueron significativas en el nivel p<0.2 durante la selección escalonada hacia atrás fueron incluidas en el modelo final para la relación entre fosfato y muerte por cualquier causa.,en función de la edad, la raza y el sexo, las variables basales consideradas para su inclusión en el modelo multivariado fueron: tabaquismo; consumo de alcohol; diabetes; uso de bloqueadores β-adrenérgicos, diuréticos tiazídicos, aspirina y pravastatina; TFG; presión arterial sistólica y diastólica; hemoglobina; calcio sérico; albúmina sérica; relación circunferencia cintura-cadera; índice de masa corporal; fracción de eyección ventricular izquierda; glucosa sérica en ayunas; triglicéridos séricos en ayunas; colesterol lipoproteico de baja densidad; colesterol lipoproteico de alta densidad; colesterol total; y país de tratamiento (Estados Unidos o Canadá)., Se utilizaron las mismas covariables para el modelo de muerte por cualquier causa para ajustar los modelos que examinaban la relación entre el fosfato y los otros resultados clínicos. Se produjeron curvas de supervivencia ajustadas para estos modelos finales utilizando el método de la media de covariables.14 en los análisis de sensibilidad, se introdujeron en los modelos variables adicionales que se asociaban de forma independiente con los niveles de fosfato sérico en el conjunto de datos actual o que probablemente se asociaban con el riesgo de resultados clínicos., Determinamos que el supuesto de riesgo proporcional se satisfacía examinando las gráficas del log-negativo-log de las funciones de supervivencia dentro del grupo versus el log-tiempo y comparando las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (observadas) con Cox (esperadas). Los valores se notifican como media±de o porcentajes; se proporcionan intervalos de confianza (IC) del 95% cuando es apropiado, y todos los valores de probabilidad son de 2 lados. Los análisis se realizaron con el software Stata 8 SE.,

resultados

características basales

de 4.159 participantes de CARE, 4.127 tuvieron fosfato sérico medido al inicio y fueron elegibles para este análisis. Las características demográficas de estos participantes restantes se muestran en la tabla 1. El fosfato sérico varió de 1.6 a 9.3 mg/dL (mediana, 3.3; rango intercuartílico, 3.0 a 3.6; Media, 3.3±0.5 mg/dL), y el 5.8% tuvo niveles de fosfato sérico fuera del rango normal de 2.5 a 4.5 mg/dL (hiperfosfatemia en 24 de 4127, hipofosfatemia en 215 de 4127). La mediana de duración del seguimiento fue de 59.7 meses.,

los factores asociados a niveles séricos de fosfato más altos

las características basales de los participantes del estudio se muestran en la tabla 1. Los factores que se asociaron de forma independiente con el nivel de fosfato sérico se muestran en la Tabla 2. En general, hubo una asociación directa entre la TFG y los niveles de fosfato sérico, pero los análisis estratificados mostraron que el fosfato sérico se correlacionó inversamente con la función renal cuando la TFG basal fue <60 mL/min/1,73 m2 y se correlacionó directamente con la función renal cuando la TFG basal fue ≥60 mL/min/1,73 m2., Sin embargo, la función renal media fue cualitativamente similar en las 4 categorías de fosfato sérico basal. Por ejemplo, la TFG media fue de 68,2 mL/min/1,73 m2 en sujetos con fosfato sérico <2,5 mg/dL y de 72,8 mL/min/1,73 m2 en aquellos con fosfato sérico ≥4 mg/dL. Además, los niveles medios de fosfato sérico fueron similares en personas con y sin TFG basal <60 mL/min/1,73 m2 (3,3±0,5 versus 3,3±0,5 mg/dL; P>0,9).,

asociación entre la concentración sérica de fosfato y la muerte por cualquier causa

se observó una asociación significativa entre la concentración sérica basal de fosfato y el riesgo ajustado por edad, raza y sexo de muerte por cualquier causa (hazard ratio por 1 mg/dL, 1,27; IC 95%, 1,02 a 1,58; P=0,03; Tabla 3). Cuando los participantes se dividieron en 4 categorías basadas en su nivel basal de fosfato (<2,5, 2,5 a 3,4, 3,5 a 3,9 y ≥4 mg/dL), se observó una relación graduada entre fosfato y muerte después del ajuste por edad, raza y sexo (P Para tendencia=0.,01; cuadro 3). Por ejemplo, después del ajuste por edad, raza y sexo, los participantes con fosfato sérico ≥4 mg/dL tuvieron un cri de muerte de 1,42 (IC 95%, 0,97 a 2,07) en comparación con aquellos con fosfato sérico de 2,5 a 3,4 mg/dL. El ajuste adicional para los factores asociados independientemente con la mortalidad mediante el análisis multivariado escalonado no afectó sustancialmente la relación graduada entre el fosfato y el riesgo de muerte (P para la tendencia=0,03). El riesgo de mortalidad totalmente ajustado en la categoría más alta de fosfato fue de 1,32 (IC 95%, 0,90 a 1.,94) en comparación con el grupo referente (Tabla 3 y Figura 1). Los resultados fueron similares cuando se excluyeron individuos con TFG basal < 60 mL / min / 1,73 m2 y cuando se utilizó la creatinina sérica o la ecuación de Cockcroft-Gault para estimar la función renal (datos no mostrados). Además, cuando se incluyó la TFG estimada en los modelos estadísticos, ni el ajuste ni la estratificación de la presencia/ausencia de TFG basal <60 mL/min/1,73 m2 influyeron en nuestros resultados (datos no mostrados).,

asociación entre el nivel de fosfato sérico y la nueva insuficiencia cardíaca congestiva

Se observaron hallazgos similares cuando se consideró el desarrollo de una nueva insuficiencia cardíaca sintomática., Los niveles más altos de fosfato sérico se asociaron con un aumento del riesgo de Nueva insuficiencia cardiaca tras el ajuste por edad, sexo y raza (P Para tendencia=0,02; Tabla 3) y en el modelo (P Para tendencia=0,03; Tabla 3). Los participantes con fosfato sérico ≥4 mg/dL tuvieron un HR ajustado para desarrollar insuficiencia cardíaca de 1,43 (IC 95%, 0,95 a 2,14) en comparación con aquellos con fosfato sérico de 2,5 a 3,4 mg / dL.,

asociación entre los niveles séricos de fosfato y los eventos cardiovasculares

después del ajuste completo, los niveles basales más altos de fosfato sérico se asociaron significativamente con el resultado combinado de infarto de miocardio mortal o no mortal (P para la tendencia=0,03). Los participantes con fosfato sérico ≥4 mg/dL tuvieron un HR totalmente ajustado para experimentar infarto de miocardio de 1,50 (IC del 95%, 1,05 a 2,16) en comparación con aquellos con fosfato sérico de 2,5 a 3,4 mg / dL., El fosfato sérico basal también se asoció de forma independiente con el riesgo de muerte coronaria o infarto de miocardio no mortal (P de tendencia=0,03; Tabla 3). Los participantes con fosfato sérico ≥4 mg/dL tuvieron un HR totalmente ajustado para experimentar el resultado combinado de muerte coronaria o infarto de miocardio no mortal de 1,32 (IC del 95%, 0,95 a 1,84) en comparación con aquellos con fosfato sérico de 2,5 a 3,4 mg/dL. El riesgo de accidente cerebrovascular no aumentó significativamente en los participantes con fosfato sérico ≥4 mg/dL en comparación con aquellos con fosfato sérico de 2,5 a 3,4 mg/dL (HR AJUSTADO, 0,93; IC 95%, 0.,46 a 1,85).

se observó una asociación graduada entre el nivel basal de fosfato sérico y el riesgo ajustado de mortalidad por cualquier causa, desarrollo de insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio mortal o no mortal, y el resultado combinado de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal (todos P Para tendencia=0,03; Figura 1 y Figura 2). No hubo asociación significativa entre el nivel basal de fosfato sérico y el riesgo de ictus (P Para tendencia=0,27).

la relación entre el producto basal del ion fosfato de calcio y los resultados clínicos adversos se probó mediante la inserción de un término de interacción entre productos en los modelos de Cox., El término interacción no fue significativo en todos los modelos, lo que sugiere que el producto Fosfato de calcio no se asoció de forma independiente con ninguno de los resultados adversos.

análisis de sensibilidad

en los análisis de sensibilidad, se ajustaron los factores basales adicionales que se encontraron asociados con los niveles de fosfato sérico en el conjunto de datos actual (consumo de alcohol, país de tratamiento, uso de bloqueadores β-adrenérgicos, presión arterial sistólica)., Estas características se introdujeron en el modelo ajustado presentado anteriormente, pero no afectaron de manera apreciable la asociación entre niveles más altos de fosfato sérico y el aumento del riesgo de muerte (P Para tendencia=0,047), insuficiencia cardiaca nueva (P Para tendencia=0,02), infarto de miocardio mortal o no mortal (P Para tendencia=0,04), la combinación de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal (P Para tendencia=0,04) o accidente cerebrovascular (P Para tendencia=0,33).,

finalmente, forzamos variables adicionales que posiblemente podrían estar asociadas con la exposición o el resultado (uso de diuréticos basales, uso de pravastatina, calcio sérico y proteinuria) en el modelo ajustado; no afectaron significativamente los resultados (datos no mostrados).,

discusión

se encontró una asociación graduada e independiente entre los niveles basales de fosfato sérico en ayunas y el riesgo de muerte por cualquier causa, desarrollo de Nueva insuficiencia cardíaca y eventos coronarios en esta población de individuos con infarto de miocardio previo, la mayoría de los cuales tenían niveles de fosfato sérico dentro del rango normal., En comparación con los modelos con ajuste solo por edad, raza y sexo, el ajuste adicional por posibles factores de confusión (incluido el uso de medicamentos y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) atenuó ligeramente, pero no eliminó la asociación entre el fosfato sérico y los resultados adversos.

se identificaron varias características que se asociaron significativamente con niveles más altos de fosfato sérico, incluyendo sexo femenino, raza negra, estado diabético, niveles más altos de albúmina sérica, niveles más bajos de hemoglobina y tabaquismo actual., El uso de bloqueadores β-adrenérgicos y mayores niveles de consumo de alcohol también se asociaron con mayores niveles de fosfato sérico, aunque la magnitud del aumento fue pequeña. La relación entre la función renal y el fosfato sérico fue compleja; al igual que otros, encontramos que niveles más bajos de TFG estimada se asociaron con niveles ligeramente más altos de fosfato sérico cuando la función renal estaba deteriorada.15 Sin embargo, en personas con función renal normal, El fosfato sérico aumentó ligeramente con el aumento de la TFG, y la mayoría de los participantes en nuestro estudio tenían una función renal normal o casi normal.,

a pesar de la importancia del fosfato para diversas funciones celulares y fisiológicas, poca información describe la relación entre el fosfato sérico y los resultados clínicos. Varios estudios recientes demuestran que los niveles más altos de fosfato se asocian con un mayor riesgo de muerte por cualquier causa y cardiovascular cuando la función renal está alterada, especialmente en personas con enfermedad renal terminal.,6-9 la calcificación Vascular se ha postulado como el vínculo entre la hiperfosfatemia y los resultados adversos en el entorno de la enfermedad renal, quizás acelerada por niveles anormales de calcio e hiperparatiroidismo.5,16 sin embargo, a diferencia de los participantes en el presente ensayo (solo 5,2% de los cuales tenían hiperfosfatemia al inicio), muchos de los sujetos en estos estudios previos tenían hiperfosfatemia manifiesta o estaban recibiendo medicamentos que podrían haber influido en la asociación entre el fosfato sérico y el desenlace., Hasta donde sabemos, el presente estudio es el PRIMERO en Examinar la relación entre el fosfato sérico y los resultados clínicos en participantes con función renal Generalmente normal.

el mecanismo potencial para la asociación entre los niveles de fosfato sérico y los resultados adversos en el presente estudio no está claro. Los niveles más altos de fosfato sérico podrían identificar sujetos con hiperparatiroidismo secundario, que se ha asociado con resultados cardiovasculares adversos, especialmente cuando la función renal está alterada.,7,17 sin embargo, el hiperparatiroidismo secundario habría sido inusual en los participantes del cuidado, dada su función renal relativamente conservada, y se esperaría que el hiperparatiroidismo primario redujera los niveles de fosfato sérico. Aunque no teníamos datos sobre los niveles de hormona paratiroidea, controlamos la TFG estimada y otros factores que podrían estar asociados con el hiperparatiroidismo, como el calcio sérico y la albúmina.,

Los niveles de 25-hidroxivitamina D y calcitriol se reducen en la insuficiencia cardíaca, en asociación con un aumento del fosfato sérico pero aparentemente del calcio sérico normal, después de la corrección de la albúmina sérica.18-20 se ha hipotetizado que este bajo estado de vitamina D influye en la contractilidad cardíaca a través de efectos sobre los niveles intracelulares de calcio y fosfato 20 y se ha relacionado con un aumento modesto del riesgo de infarto de miocardio en la población general.,21 aunque los participantes de CARE no presentaban insuficiencia cardíaca sintomática al inicio del estudio, se especula que unos niveles séricos más altos de fosfato podrían ser un marcador de un bajo nivel de vitamina D y disfunción miocárdica subclínica. Esta hipótesis está respaldada por datos que indican que las reducciones inducidas por la dieta en los niveles de fosfato sérico conducen a un aumento de los niveles de calcitriol en hombres sanos.22,23 sin embargo, debido a que no se disponía de información sobre los niveles de 25-hidroxivitamina D o calcitriol, esta hipótesis requiere más estudio., Una consideración final es que los niveles más altos de fosfato sérico podrían indicar insuficiencia renal, incluso después del ajuste por la TFG estimada, y que la gravedad de la enfermedad renal, en lugar de los niveles de fosfato per se, podría explicar la Asociación aparente entre niveles más altos de fosfato sérico y resultados clínicos adversos.24 utilizamos una ecuación basada en la creatinina sérica para estimar la función renal que es recomendada por las autoridades12 pero que, sin embargo, tiene algunas limitaciones.,25,26 aunque no realizamos una medición estándar de oro de la TFG como el aclaramiento de iotalamato, nuestros resultados fueron similares cuando se utilizaron índices alternativos de la función renal y después de la exclusión de aquellos con evidencia de TFG deteriorada al inicio, por lo que es menos probable que nuestros hallazgos se confundan con la presencia de insuficiencia renal.

Las fortalezas de nuestro estudio incluyen su tamaño relativamente grande y el uso de un laboratorio central para todas las mediciones bioquímicas., Además, se realizaron mediciones de laboratorio en sujetos en estado de ayuno, lo que probablemente redujo la variabilidad de los niveles de fosfato sérico entre los participantes.27 finalmente, los resultados se determinaron de acuerdo con criterios preespecificados por individuos que desconocían los niveles de fosfato sérico. Sin embargo, nuestro estudio también tiene algunas limitaciones que deben ser consideradas. En primer lugar, debido a que este fue un análisis observacional post hoc, no podemos descartar la posibilidad de confusión residual., Sin embargo, la hipótesis de que los niveles de fosfato sérico estarían asociados con resultados adversos fue formulada antes de que se iniciaran los análisis, reduciendo el riesgo de conclusiones espurias. Además, se ajustó para múltiples factores de confusión potenciales, incluidas las características asociadas con los niveles de fosfato sérico en el conjunto de datos actual. En segundo lugar, este análisis se refiere a una población selecta de individuos con infarto de miocardio previo que eran elegibles para un ensayo aleatorizado y, por lo tanto, pueden no ser representativos de la población general., Se deben realizar estudios adicionales para confirmar que la asociación entre el fosfato y los resultados adversos existe en otras poblaciones. En tercer lugar, no podemos excluir la posibilidad de que nuestros hallazgos estén influenciados por la ingesta dietética de fosfato y, por lo tanto, que los hábitos dietéticos puedan confundir la asociación entre el fosfato y los resultados adversos. En cuarto lugar, el número de participantes y los resultados en algunos estratos (especialmente aquellos con fosfato sérico <2,5 mg/dL) fue pequeño, y algunos valores de probabilidad fueron de significación estadística marginal., El pequeño número de sujetos con niveles de fosfato sérico en las categorías más baja y más alta probablemente contribuyó a la relación no significativa entre el fosfato sérico (como variable continua) y el resultado, porque las pruebas de tendencia fueron significativas cuando el fosfato se trató como una variable categórica. Finalmente, aunque no teníamos niveles de calcio ionizado, el ajuste simultáneo de calcio sérico y albúmina no afectó nuestros resultados, lo que sugiere que es poco probable que los niveles de calcio ionizado sean un factor de confusión importante de la relación entre el fosfato sérico y los resultados clínicos.,

en conclusión, encontramos una relación independiente graduada entre los niveles más altos de fosfato sérico y el riesgo de insuficiencia cardíaca, eventos cardiovasculares y muerte por cualquier causa en personas con infarto de miocardio previo, la mayoría de los cuales tenían niveles de fosfato sérico y función renal dentro del rango normal. Dada la rápida disponibilidad y el bajo costo de los ensayos de fosfato sérico, este hallazgo puede resultar clínicamente útil., Se requieren más estudios para determinar la explicación de la asociación entre el fosfato y los resultados clínicos adversos y para confirmar que esta relación está presente en otras poblaciones.

notas al pie