Juan Eugenio Hernández-Ávila a, LINA Sofia Palacio-Mejía b, Hugo López-Gatell a, Celia M Alpuche-Aranda a, Diana Molina-Velez a, Leonel González-González a & Mauricio Hernández-Ávila C

A. National Institute of Public Health, Cuernavaca, Mexico.
B. National Council for Science and Technology, Mexico City, Mexico.
C. Centro Universitário de Los Altos, Universidade de Guadalajara, estrada a Yahualica, Km 7.5, Tepatitlán de Morelos, Jalisco 47600, México.,correspondência para Mauricio Hernández-Ávila (email: ).

(submetido: 30 de julho de 2017-versão revista recebida: 18 de dezembro de 2017-aceite: 18 de dezembro de 2017-publicado online: 28 de fevereiro de 2018.)

Bulletin of the World Health Organization 2018; 96: 306-313. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004

Introdução

Uma epidemia de Zika infecção pelo vírus surgiu nas Américas, em 2015.1 Embora, em geral, a infecção tem sintomas leves,1 ampla evidência indica que pode levar a anomalias congênitas e distúrbios neurológicos.,2-7 em 2016, o Comitê de emergência do regulamento de Saúde Internacional (2005) recomendou que, para detectar, monitorar e responder a uma epidemia, os países afetados devem reportar dados sobre a ocorrência da infecção pelo vírus Zika e suas complicações em tempo hábil.8,9 embora a maioria dos países tenha desde então fornecido contagens semanais de casos suspeitos e confirmados e taxas de ataque específicas para a idade,10-12Mexico apenas relatou casos sintomáticos que foram confirmados, usando um teste de diagnóstico de reacção de polimerase em cadeia, no prazo de cinco dias após o início dos sintomas.,13-15

em contextos em que a detecção de casos, o diagnóstico e a notificação seguem protocolos de vigilância padronizados, o registo regular do número de casos confirmados pode ajudar a identificar o aparecimento de uma epidemia, esboçar a curva epidémica, caracterizar as tendências espaciotemporais na dispersão, reconhecer o fim da transmissão e monitorizar o efeito de quaisquer intervenções de controlo., No entanto, para estimar a magnitude de uma epidemia, precisamos de saber não só o número de casos confirmados, mas também o número de casos suspeitos, a proporção dos casos suspeitos que são testados e a sensibilidade média do teste que está a ser utilizado.estimamos a magnitude da epidemia da infecção pelo vírus Zika no México, a partir do número de casos confirmados entre mulheres grávidas., Também comparamos a incidência de microcefalia congênita, como relatado, rotineiramente, na base de dados Nacional de Certidão de nascimento, ao longo de dois períodos: antes e depois que o vírus Zika foi confirmado para circular no México.

Métodos

Sintomático infecção

estimou-se o número total de casos sintomáticos de Zika infecção de vírus que havia ocorrido no México, entre o dia em que a primeira confirmada caso Mexicano foi relatado, por exemplo, de 26 de novembro de 2015,15 e 20 de agosto de 2016., Nós baseamos essas estimativas nos números relatados de casos confirmados entre mulheres grávidas que foram relatados – à Organização Mundial de Saúde (OMS) pelo Ministério da Saúde Mexicano,16,17 durante o mesmo período. Assumimos que, durante o nosso período de estudo: (i) todas as mulheres grávidas que apresentavam os sintomas da infecção pelo vírus Zika foram testadas para o vírus, como recomendado nas diretrizes nacionais, e (ii) A prevalência da infecção entre as mulheres grávidas foi a mesma que entre a população total., Para converter o número absoluto de casos ao número de casos confirmados por 100 000 meses de gravidez, estimamos o número de meses de gravidez durante o período de estudo. Para isso, calculamos primeiramente o número anual relevante de nascimentos vivos multiplicando o número de Mulheres mexicanas com idades entre 15-49 anos no início do período de estudo, que foram projetadas a partir dos dados relevantes registrados no censo nacional de 2010 e estratificadas em intervalos de cinco anos,18 por suas correspondentes taxas de fecundidade específicas da idade.,19 em seguida, para estimar o número anual correspondente de mulheres grávidas, o número total de nascimentos vivos foi aumentado em 11,5% para explicar as gravidezes que terminaram em natimorto ou aborto. As taxas de natalidade e aborto foram estimadas diretamente a partir da alta hospitalar nacional e registros de natalidade, respectivamente.20,21 para explicar a variação mensal das taxas de natalidade, distribuímos nossa estimativa do número anual de gravidezes de acordo com a distribuição mensal de nascimentos no Registro Nacional de Certidão de nascimento.,Com esta informação, estimamos o número de meses de gravidez durante o período de estudo. Finalmente, atribuímos os meses de gravidez em dois estratos de risco de exposição ao vírus Zika, de acordo com se o local de residência da mulher grávida estava pelo menos 2200 m acima do nível do mar. No México, os mosquitos Aedes aegypti que atuam como vetores do vírus Zika são endêmicos apenas em altitudes inferiores a 2200 m acima do nível do mar.23 Nós estimamos altitudes de residência a partir das altitudes registradas, para cada assentamento humano no México, no censo nacional de 2010.,24

O número total de infecções sintomáticas com Zika vírus que ocorreu no México durante o nosso período de estudo foi estimada multiplicando-se a estimativa de incidência cumulativa de infecção sintomática em mulheres grávidas por uma estimativa do total da população vivendo em altitudes abaixo de 2200 m. A última estimativa era de uma projeção com base nos dados coletados no censo nacional de 2010. Também estimamos o número total de infecções assintomáticas, supondo que no México, como observado em um surto nos Estados Federados da Micronésia,havia 25.,Infecções assintomáticas para cada uma sintomática.

Microcefalia

Usando casos de microcefalia relatado nacional do nascimento-banco de dados de certificados,22 estimou-se a taxa anualizada de incidência do congênita, microcefalia, por dois períodos que estamos classificados, em termos de Zika a presença de vírus no México, como antes (de 1 de janeiro de 2010-30 de novembro de 2015) e depois (1 de dezembro de 2015-30 de setembro de 2017). Usando o mesmo banco de dados, também criamos uma série cronológica das incidências mensais correspondentes de microcefalia.,a base de dados da certidão de nascimento do México contém informações sobre todos os nascimentos registados no México desde 2010. As variáveis registadas incluem o sexo e o peso do nascimento da criança, a idade e o local de residência da mãe e a data e o local de nascimento. O médico descrições de quaisquer anomalias físicas identificadas durante o exame físico do bebê também são registrados, como é o código correspondente da 10ª revisão da classificação estatística Internacional de doenças e problemas relacionados à saúde (CID-10).26 qualquer anomalia codificada Q02.,X foi assumido como representando um caso de microcefalia congênita. Usamos tais casos para estimar incidências de microcefalia, como o número de casos por 100 000 nascimentos vivos.

usámos então um modelo matemático, baseado numa série temporal interrompida por Poisson,27 para testar a hipótese de que a incidência de microcefalia no México aumentou significativamente após o vírus Zika ter sido detectado pela primeira vez no país.,usamos a equação:Yt = B0 + B1T + B2X + offsetwhere Yt representa o número de casos de microcefalia, no período t, B0 representa a linha de base de incidência de microcefalia, B1 é a mudança na incidência ao longo do tempo, B2 é uma estimativa da taxa de incidência taxa (TIR), resultante de uma comparação da incidência no período depois que o vírus foi introduzido com que, no período de antes da introdução, T representa o tempo decorrido desde o início do período de estudo, em meses, e X é uma dicotomia com o indicador codificado 1 para os tempos entre 1 de dezembro de 2015 e 30 de setembro de 2017 e 0 para todas as outras vezes., O número mensal de nascimentos (N), incorporado como termo de compensação, permite estimar a incidência de microcefalia como casos por 100 000 nascimentos vivos.

Nós dividimos a série cronológica resultante em suas partes componentes, ou seja, tendência, variação sazonal e ruído residual ou restante, usando um procedimento de decomposição de tendência sazonal com base em uma regressão ponderada localmente.28 nós ajustamos a série cronológica a três diferentes modelos lineares mistos generalizados., Para cada um, Usamos o tempo como o único componente fixo, permitindo uma interceptação aleatória por ano, e estratificada pela elevação do local de residência da mãe, como na nossa estimativa da incidência de infecção sintomática por vírus. Incorporamos o tempo como um termo linear, como uma linha linear ou como uma linha cúbica.29 as curvas lineares permitem uma alteração do declive de uma linha recta montada em pontos predefinidos, conhecidos por nós. Curvas cúbicas adicionam mais flexibilidade, permitindo que os dados encaixem uma curva ao longo de um período de tempo especificado., Usando a análise da variância, testamos a hipótese de que a tendência temporal na microcefalia relatada aumentou monotonicamente após novembro de 2015. Usando os critérios de informação Akaike e Bayesian, selecionamos então o melhor modelo adequado.

resultados

infecção sintomática

estimamos que, entre 25 de novembro de 2015 e 20 de agosto de 2016, houve 2 639 451 gravidezes no México, incluindo 1 439 933 nos 14 estados em que foram notificadas mulheres grávidas com infecção confirmada pelo vírus Zika., Uma vez que, durante o mesmo período, 953 mulheres grávidas com infecção sintomática confirmada pelo vírus Zika foram notificadas no México, as incidências cumulativas correspondentes desta infecção foram estimadas em 36, 11 e 66, 18 casos por 100 000 meses de gravidez, respectivamente (Quadro 1)., Quando multiplicamos a estimativa de incidência cumulativa de infecção sintomática em mulheres grávidas pelo total da população que vive em altitudes inferiores a 2200 m acima do nível do mar, obteve-se uma estimativa de 60 172 para o número de sintomáticos Zika infecções por vírus, que ocorreu em todo o México, entre 25 de novembro de 2015 e 20 de agosto de 2016. A nossa estimativa do número correspondente de infecções assintomáticas foi 4, 5 vezes superior, ou seja, 270 774.

  • Tabela 1., Número de gestações e números relatados e incidência de confirmada Zika infecção do vírus entre as mulheres grávidas, México, 25 de novembro de 2015-2 setembro de 2016
    em html, 14kb

Entre 25 de novembro de 2015 e 20 de agosto de 2016, cada um dos 14 estados Mexicanos relataram pelo menos um caso confirmado de Zika infecção de vírus. Em conjunto, estes 14 estados representam 38% da área terrestre e 44% da população nacional estimada em 2015. A incidência cumulativa de infecção sintomática confirmada entre mulheres grávidas variou entre 0.,75 casos por 100 000 no estado de Nuevo León a 265 casos por 100 000 no sudoeste de Guerrero (Quadro 1). Após Guerrero, os estados com maiores incidências foram os estados do Sul de Chiapas e Oaxaca, com 197,4 e 115,6 casos por 100 000, respectivamente.

Microcefalia

verificou-se que, em termos de número de casos por 100 000 nascimentos, a incidência de microcefalia no período após a Zika vírus foi introduzido no país foi significativamente maior que no período antes da sua introdução. No México, 12.,7 milhões de nascimentos foram registrados e 468 casos de microcefalia congênita foram relatados durante o período anterior à introdução do vírus Zika. A incidência estimada de microcefalia correspondente foi de 3, 7 (intervalo de confiança de 95%, IC: 3, 34 a 4, 01) casos por 100 000 nascimentos. Em contraste, durante o período após a introdução do vírus Zika, houve 3,7 milhões de nascimentos registrados e 428 casos relatados de microcefalia, dando uma incidência cumulativa estimada de 11,5 (95% IC: 10,42 a 12,6) casos por 100 000., O modelo de séries cronológicas interrompidas de Poisson indicou um aumento correspondente na taxa de microcefalia de cerca de 3 vezes (IRR: 2, 9; 95% IC: 2, 3 a 3, 6). Tal como esperado, o aumento foi mais pronunciado entre os que vivem a menos de 2200 m acima do nível do mar (TIR: 3,4; IC 95%: 2,9 a 3,9) do que entre os que vivem a altitudes mais elevadas (IRR: 2,7; IC 95%: 1,2 a 3,4). Figo. 1 mostra as incidências mensais entre as mães que vivem abaixo de 2200 m e em altitudes mais elevadas.Fig. 1., Mensais de incidência do congênita, microcefalia, de acordo com a altitude da mãe, do lugar de residência, no México, em janeiro de 2010–setembro de 2017

Notas: com Base em dados no México nascimento-certificado de database22 e altitudes registrados no censo nacional de 2010.24

quando a adequação de cada um dos três modelos mistos lineares generalizados foi comparada (Tabela 2), o modelo linear-spline foi considerado um bom ajuste aos dados de ambas as categorias de altitude., O modelo de linha cúbica foi, no entanto, apenas um bom ajuste aos dados para as populações que vivem a menos de 2200 m acima do nível do mar (Fig. 2).

  • Tabela 2. Goodness of fit of three mathematical models to monthly counts of cases of congénite microcephalia, Mexico, 2010-2016
    html, 5kb
Fig. 2., Saída gráfica de um lineares generalizados mistos modelo de uma série de tempo para a incidência do congênita, microcefalia, no México, em janeiro de 2010–setembro de 2017

Notas: O modelo incorporou o tempo como uma spline cúbica para permitir a tendência de inclinação para a incidência do congênita, microcefalia para desviar para fora de uma linha reta ou uma combinação de linhas retas. Os pontos e linhas representam os dados observados e modelizados, respectivamente., Os resultados da incidência entre as mulheres que vivem a menos de 2200 m acima do nível do mar e a altitudes mais elevadas são apresentados separadamente.estimamos que 60 172 infecções sintomáticas com o vírus Zika ocorreram no México entre 25 de novembro de 2015 e 2 de setembro de 2016. Embora acreditemos que essa estimativa é conservadora, ainda é cerca de 40 vezes maior do que o indicado pela correspondente taxa de incidência relatado anteriormente, 1.66 casos por 100 000 habitantes,16 e quase 30 vezes maior do que o número de confirmados Zika casos relatados para o México durante este tempo.,As nossas outras estimativas indicam um triplo aumento na incidência de microcefalia após a introdução confirmada do vírus Zika. Grande parte da nossa modelização matemática também indica que a introdução do vírus foi positivamente associada a um aumento significativo da incidência mensal de microcefalia, particularmente entre as populações que vivem abaixo dos 2200 m acima do nível do mar.a nossa estimativa Nacional do número de infecções sintomáticas pelo vírus Zika que ocorreram por 100 000 meses de gravidez, ou seja, 36, 11-66.,18 casos, parecem baixos em comparação com os valores correspondentes relatados para o Brasil (131.4), Colômbia (210.3) e Venezuela (183.4).16,17 no entanto, os números de incidência mexicanos mostraram uma considerável variação geográfica e os números para os estados de Guerrero (265.3), Chiapas (197.4), Colima (121.6) e Oaxaca (115.6) estavam mais próximos dos relatados na América do Sul., Dado o problema colocado pelo vírus da dengue,30, também transmitida pelo Aedes aegypti,23, na mesma área, ficamos surpresos pela quantidade relativamente baixa incidência de sintomático Zika infecção pelo vírus nós registradas entre as mulheres grávidas que vivem nos estados de Jalisco, Nayarit e Tamaulipas. Pode muito bem haver sub-notificação de casos confirmados nestes estados.embora acreditemos que a nossa pesquisa forneceu uma estimativa razoável da magnitude da epidemia do vírus Zika no México, ela teve várias limitações., Primeiro, assumimos que, durante o nosso período de interesse, e como recomendado nas diretrizes nacionais, todas as mulheres grávidas mostrando os sintomas da infecção pelo vírus Zika no México foram testadas para tal infecção dentro de cinco dias após o início dos sintomas. Dadas as muitas situações de escassez de recursos e as muitas gravidezes não intencionais e reconhecidas tardias 31 que ocorrem no México, isso parece improvável., A infecção pelo vírus Zika em algumas mulheres grávidas pode ter ficado sem ser detectada porque os testes não ocorreram dentro de cinco dias após o início dos sintomas, as mulheres não estavam cientes de que estavam grávidas e/ou os sintomas das mulheres eram tão leves que as mulheres não procuravam cuidados de saúde. No México, no entanto, as mulheres grávidas em seu segundo e terceiro trimestres usam serviços de saúde mais intensivamente do que qualquer outro grupo populacional.O nível de sub-notificação da infecção sintomática pelo vírus Zika durante a gravidez pode, portanto, ser pequeno., Um dos maiores prestadores de cuidados de saúde do México, o Instituto Mexicano del Seguro Social, estima que testa cerca de 80% das mulheres mexicanas grávidas que apresentam suspeita de infecção pelo vírus Zika e detecta o vírus em cerca de 27,8% das mulheres que ele testa.33 se assumirmos que a prevalência de infecção no não testado é a mesma que no testado, e que o teste utilizado tem uma sensibilidade de 100%, estes números indicam que 5,5% das infecções sintomáticas em mulheres grávidas nunca são detectadas., No entanto, como não pudemos dizer se os dados do Instituto eram representativos a nível nacional, decidimos não assumir que as nossas estimativas do número de infecções sintomáticas em mulheres grávidas eram 5,5% muito baixas.outra fonte potencial de viés em nossa abordagem é a nossa suposição de que, em comparação com outros indivíduos, as mulheres grávidas não são mais e não menos suscetíveis à infecção pelo vírus Zika e não mais ou menos propensos a desenvolver os sintomas característicos de tal infecção uma vez infectada., No entanto, os resultados de um estudo em grande escala, de 28 de 219 não-grávidas casos sintomáticos em Porto Rico indicado que a incidência de infecção sintomática entre fêmeas foi significativamente maior do que entre os homens: 936 versus 576 casos por 100 000.34 Estes resultados, e dados semelhantes a partir de Brasil,35 os Estados Federados da Micronesia36 e México,15 indicam que, em comparação com os homens, as mulheres têm mais chances de serem infectadas, mais susceptíveis de desenvolver os sintomas característicos de uma vez infectado e/ou, mais provavelmente para ser testado uma vez sintomático, talvez por causa da preocupação sobre anomalias congênitas., Uma conclusão de uma revisão sistemática recente foi que a transmissão sexual pode ser responsável por uma proporção substancial de casos de doença do vírus Zika.37 em especial, essa transmissão pode funcionar como mecanismo de manutenção durante períodos de baixa densidade de vectores.38 embora o tema continue controverso, 39, 40 não podemos excluir a possibilidade de que as alterações relacionadas com a gravidez no sistema imunológico de uma mulher aumentar a sua susceptibilidade à infecção sintomática do vírus Zika.,Como nossa estimativa da incidência de infecção sintomática com o vírus Zika, nossa avaliação da tendência temporal na incidência de microcefalia congênita no México também tem suas limitações. Embora um forte aumento na incidência de microcefalia, depois que o vírus Zika foi confirmado pela primeira vez no México, seja visível nos dados das certidões de nascimento que examinamos, este aumento, como o semelhante relatado na Colômbia,42 Não pode ser inequivocamente atribuído à chegada do vírus. Em vez disso, pode representar uma co-ocorrência aleatória ou um aumento na percentagem de casos relatados, por exemplo,, como resultado de uma maior consciência da possível associação de microcefalia com o vírus Zika, ou pode ter outra causa, ainda não identificada. No entanto, o facto de, no nosso estudo,o aumento acentuado ter sido mais evidente na população que vive abaixo dos 2200 m acima do nível do mar, ou seja, onde o vector conhecido é endémico 23, acrescenta apoio à teoria de que o vírus Zika foi a principal ou única causa do aumento. Em Fig., 1 a forma da curva mensal de incidência do congênita, microcefalia entre as mulheres que vivem abaixo de 2200 m acima, sugere que Zika vírus circulando no México para, pelo menos, algumas semanas antes do primeiro caso de infecção humana com o vírus foi confirmado no país, em novembro de 2015. Esta possibilidade já foi mencionada anteriormente.43,44

os casos de microcefalia registados nas certidões de nascimento são o resultado da comunicação passiva pelos médicos que assistem aos nascimentos e não estão sujeitos a qualquer forma de validação., Nestas condições, a desclassificação do tipo de anomalia congênita presente, caso exista, e a não notificação e/ou registro de uma anomalia congênita leve que está presente pode ser bastante comum.45-48 a avaliação da exatidão e validade da base de dados Mexicana de Certidão de nascimento parece não ter sido feita a este respeito. Nossa estimativa de incidência de microcefalia, no México, antes Zika vírus foi introduzido, i.e. 3,7 casos por 100 000 nados-vivos, parece ser relativamente baixa, quando comparada com as taxas relatadas para Europe2 e os Estados Unidos da América,49 i.e., 19 e 20-120 casos por 100 000 nascimentos vivos, respectivamente. Explicação plausível é que a maioria dos casos de microcefalia relatados em certidões de nascimento no México são os casos mais graves que são clinicamente óbvios e que muitos casos mais leves não são relatados.

de acordo com as nossas estimativas, houve 177 casos de microcefalia mexicanos após a introdução do vírus do que poderia ter sido previsto a partir da tendência antes da introdução, ou seja, 177 casos que poderiam ser, tentativamente, atribuídos à infecção materna com o vírus Zika. Baseado neste valor e assumindo um intervalo de 3.,4-10 casos de microcefalia por 1000 mulheres grávidas infectadas com o vírus Zika,2 podemos estimar que o número de mulheres grávidas no México que foram infectadas com o vírus Zika até 30 de setembro de 2017 se situe entre 18 000 e 52 000. Em uma simulação matemática anterior, o número de casos de microcefalia atribuíveis ao vírus Zika que teria ocorrido no México em 10 de dezembro de 2017 estava previsto para estar entre 314 e 1493.44 na semana epidemiológica 30 de 2017, no entanto, o México tinha apenas relatado formalmente 15 casos confirmados de tal microcefalia.,17 em comparação com o excesso de 177 casos de microcefalia aparente na base de dados de Certidão de nascimento, este número parece bastante pequeno. Este número ilustra provavelmente as limitações de usar apenas casos confirmados entre mulheres grávidas para monitorar as complicações da epidemia da infecção pelo vírus Zika.em conclusão, é pouco provável que um sistema de vigilância baseado unicamente em casos confirmados capture a magnitude de uma epidemia de infecção pelo vírus Zika e necessita de ser apoiado pela recolha e análise de rotina de outros dados., Apesar das limitações da nossa avaliação, os nossos resultados apontam para a verdadeira magnitude da epidemia no México e para a carga total que a epidemia faz e pode colocar no sistema de saúde do México. Se as tendências observadas continuarem, o número anual de crianças nascidas com microcefalia no México pode continuar a aumentar.,na sua resposta às epidemias do vírus Zika e de outros agentes patogénicos, o sistema de saúde do México precisa de reforçar as suas capacidades de vigilância e resposta, melhorar a qualidade da sua recolha e partilha de dados, desenvolver uma maior transparência e, sempre que possível, adoptar testes de diagnóstico mais precisos e sensíveis.

interesses concorrentes:

nenhuma declarada.