The secret social lives of viruses

geneticist Rotem Sorek could see that his bacteria were sick-so far, so good. Ele deliberadamente infectou-os com um vírus para testar se cada micróbio doente soldado sozinho ou se comunicou com seus aliados para lutar contra o ataque.,

Mas, quando ele e sua equipe no Instituto Weizmann de Ciência, em Rehovot, Israel, olharam para o conteúdo dos frascos, eles viram algo completamente inesperado: as bactérias estavam em silêncio, e era o vírus que estavam batendo de distância, passando as notas para cada uma num molecular linguagem que só eles podiam entender. Eles estavam decidindo juntos quando se esconder na célula hospedeira e quando se replicar e explodir, em busca de novas vítimas.foi uma descoberta acidental que mudaria fundamentalmente a compreensão dos cientistas de como os vírus se comportam.,os vírus que infectam bactérias-criaturas tipo pirulito-espinhoso conhecidas como bacteriófagos (ou fagos) — têm mecanismos de vigilância que lhes fornecem informações sobre se devem permanecer dormentes ou atacar, dependendo da disponibilidade de novas vítimas. Mas os pesquisadores há muito tempo pensavam que estes processos eram passivos; os fagos pareciam apenas sentar-se e ouvir, esperando sinais de Socorro bacterianos para chegar a altura da febre antes de tomar medidas.Sorek e seus colegas tinham encontrado phages discutindo ativamente suas escolhas., Eles perceberam que como uma praga infecta uma célula, ela libera uma pequena proteína — um peptídeo de apenas seis aminoácidos de comprimento — que serve como uma mensagem para seus irmãos: “eu tomei uma vítima”. À medida que os phages infectam mais células, a mensagem fica mais alta, sinalizando que hosts não infectados estão se tornando escassos. Phages, em seguida, colocar uma parada à lise — o processo de replicação e fuga de seus hospedeiros — em vez de ficar escondido em um estado lento chamado lisogeny1.

os vírus, ao que parece, não dependeu de sinais bacterianos para tomar suas decisões. Eles controlavam o seu próprio destino., “Esta descoberta foi um grande, importante, conceito revolucionário na virologia”, diz Wei Cheng, um microbiologista estrutural da Universidade de Sichuan, EM Chengdu, China.

Sorek nomeou este péptido viral ‘arbitrium’, em homenagem à palavra latina para decisão. Parecia funcionar muito como o sistema de comunicação usado por bactérias — sensor de quórum — para compartilhar informações sobre a densidade celular e ajustar a população em conformidade. No entanto, foi a primeira vez que alguém demonstrou mensagens moleculares deste tipo em vírus., E ele se encaixava em uma imagem emergente de vírus, como agentes sociais muito mais sofisticados do que os cientistas tinham dado crédito para eles.os virologistas estudaram os seus indivíduos durante muito tempo em isolamento, visando células com apenas uma partícula viral. Mas tornou-se cada vez mais claro que muitos vírus cooperam, unindo-se para co-infectar hospedeiros e quebrar defesas imunitárias antivirais.

A implicação é que os investigadores podem ter feito as suas experiências de forma errada., “Abalou um dos pilares da virologia”, diz Sam Díaz-Muñoz, um biólogo evolucionista da Universidade da Califórnia, Davis.aprender a língua por detrás destas interacções virais pode informar a concepção de novos tratamentos para o cancro e superinfecções desagradáveis. As predilecções sociais dos vírus até ajudam a explicar como escapam ao sistema imunitário bacteriano conhecido como CRISPR. “Conceptualmente, é realmente poderoso”, diz Díaz-Muñoz.,estudos sociais cientistas primeiro espiaram vírus que se misturavam na década de 1940, quando experimentos separados pelo biofísico Max Delbrück e o bacteriologista Alfred Hershey mostraram que duas partículas virais poderiam invadir simultaneamente a mesma célula e trocar genes. Mas, de acordo com Dale Kaiser, um geneticista molecular na Universidade de Stanford, na Califórnia, e um protegido de Delbrück é, essas primeiras observações foram só é realmente interessante para os cientistas como um método experimental — que permitiu aos pesquisadores para criar um cruzamento entre as duas cepas virais. Perdeu-se a relevância para a biologia básica.,

não foi até 1999 que qualquer um tomou qualquer conhecimento do que a cooperação alcançada para os próprios vírus. Naquele ano, biólogos evolucionistas Paul Turner, agora na Universidade de Yale em New Haven, Connecticut, e Lin Chao, agora na Universidade da Califórnia, em San Diego, mostrou que fagos jogar a sua própria versão do dilema do prisioneiro jogo de estratégia, o trabalho em parceria, em determinadas circunstâncias, e de agir em seus próprios interesses em outros sectores2.,

outros exemplos de interacções virais benéficas seguidos, incluindo aqueles que envolveram os agentes patogénicos responsáveis por doenças como hepatite, poliomielite, sarampo e gripe. Eles muitas vezes ocorreram entre diferentes estirpes virais que tinham um interesse comum em aumentar suas próprias chances reprodutivas., Mas a base molecular desses traços cooperativos — o método de comunicação — permaneceu em grande parte esquiva. E como Rafael Sanjuán, um geneticista evolucionista da Universidade de Valência, na Espanha, ressalta: “o’ como ‘ é realmente importante aqui.”

é por isso que a descoberta do arbitrio foi um grande passo em frente para o campo.,

Quase imediatamente depois de Sorek o primeiro a descrever o fenômeno, em 2017, quatro grupos independentes — incluindo Cheng e um led estruturais de biólogo Alberto Marina Biomédico Instituto de Valencia, na Espanha — definido para o trabalho, tentando revelar a base molecular pelo qual arbitrium peptídeos são feitas, sentiu e agiu por fagos.

estes detalhes técnicos, relatados em cinco artigos 3-7 nos últimos nove meses, ajudaram a explicar exatamente como os peptídeos curtos Sorek descobriu influenciar a tomada de decisão viral., Para Marina, no entanto, este é apenas o início da história: ele suspeita que o sistema de comunicação provavelmente serve muitas mais funções.a suspeita de Marina baseia-se numa descoberta num desses papéis 6. Trabalhar com José Penadés, microbiologista da Universidade de Glasgow, reino UNIDO, Marina mostrou que o receptor para arbitrium no fago pode interface não só com os genes da bactéria que ajuda o vírus a se reproduzir, mas também com outros, sem relação com trechos de DNA. Isso significa que a sua actividade pode não se limitar à decisão de “ficar ou ir” do vírus., Os investigadores estão agora a explorar se a linguagem peptídica dos fagos altera a actividade dos genes-chave na sua vítima também. “Se for verdade”, diz Marina, ” isso tornaria o quadro muito maior e mais emocionante.expandindo em sua própria descoberta inicial, Sorek encontrou péptidos de arbitrium aparecendo em todos os lugares. Sua equipe agora encontrou pelo menos 15 tipos diferentes de fagias, todas as quais podem infectar micróbios do solo e usar algum tipo de peptídeo curto para comunicar 8. Notavelmente, diz Sorek,”cada praga parece falar em uma língua diferente e só entende a sua própria”., O Chit-chat viral, assim, parece ter evoluído para permitir a comunicação apenas entre parentes próximos.os Phages podem falar apenas para os seus próprios tipos, mas também podem ouvir em outras línguas. A bióloga Molecular Bonnie Bassler e o seu estudante de pós-graduação Justin Silpe descobriram que os vírus podem usar químicos sensoriais de quórum libertados por bactérias para determinar quando melhor começar a multiplicar-se e a assassinar 9. “Os phages estão escutando, e eles estão sequestrando informações do hospedeiro para seus próprios propósitos — neste caso, para matar o hospedeiro”, explica Bassler.,esta bisbilhotice molecular ocorre naturalmente em fagens que infectam a bactéria responsável pela cólera, Vibrio cholerae. Mas, em seu laboratório na Universidade de Princeton, em Nova Jersey, Bassler e Silpe ter de engenharia de ‘espião’ fagos que podem detectar sinais exclusivos para os outros micróbios, incluindo Escherichia coli e Salmonella typhimurium, e destrói-os. Os vírus em efeito tornaram — se assassinos programáveis que poderiam ser feitos para matar qualquer bactéria-à vontade e sob demanda.

para o bem maior

alguma cooperação viral parece estar à beira do altruísmo., Dois grupos independentes relataram no ano passado que alguns fagos agem abnegadamente para superar as contramedidas virais de Pseudomonas bacteria10,11.

As equipes — um led por phage biólogo Joe Bondy-Denomy na Universidade da Califórnia, em San Francisco, e outro CRISPR especialista Edze Westra e virologist Stineke van Houte, na Universidade de Exeter, reino UNIDO — viu como vírus bombardeados bactérias especializadas proteínas desenhado para quebrar as células de’ CRISPR baseado no sistema imunitário. A primeira onda de vírus atacou as células, matando – se, mas também enfraquecendo as bactérias., O bombardeamento inicial abriu o caminho para que outros conquistassem o inimigo microbiano. “Esses fagos tinham que estar lá, e morrer, e produzir anti-CRISPRs antes que outra praga pudesse vir e ter sucesso”, diz Bondy-Denomy.em trabalhos posteriores, Westra e seu postdoc Anne Chevallereau demonstraram como os phages que não possuem essas proteínas anti-CRISPR podem explorar as ofertas cooperativas de outros que fazem 12. Para Westra, isso mostra as consequências potencialmente de longo alcance dos comportamentos altruístas entre os vírus. “Há muitas propriedades emergentes no nível populacional”, diz ele., “É muito importante ter em mente a ecologia destes sábios.”

estes exemplos de comunicação e cooperação em phages são provavelmente apenas a ponta da lança social, diz Lanying Zeng, um biofísico no Texas a&m Centro de tecnologia de Phage na estação Universitária. “Esta é uma área totalmente inexplorada.”E o mesmo vale para vírus que infectam outros tipos de células — incluindo células animais e humanas — que empregam alguns truques sociais próprios.,o vírus da estomatite vesiculosa (VSV), que infecta principalmente animais de criação, mas também pode causar uma doença semelhante à gripe em seres humanos. Partículas deste patógeno viral suprimem a imunidade do hospedeiro a um custo pessoal, mas a um benefício para o grupo, como Sanjuán e seus colegas têm mostrado N13. Ainda ninguém tem a certeza de como esta evasão cooperativa está acontecendo, mas o trabalho destaca o quão crucial o altruísmo pode ser para o sucesso do VSV. Isso poderia ajudar os cientistas a vencer o vírus em animais de fazenda, e otimizá-lo para uso em vacinas e terapeutas.,outros casos de acção colectiva estão disseminados entre os vírus causadores de doenças. No poliovírus, por exemplo, múltiplas estirpes virais geneticamente distintas podem juntar-se para trocar produtos genéticos e melhorar o seu potencial de matar células humanas14. E duas estirpes de influenza-uma que se destaca na entrada das células, a outra na saída das células — crescem melhor quando mantidas juntas em cultura celular do que quando mantidas no apart15.mas num ambiente real,em esfregaços nasais de pessoas com gripe, as duas estirpes virais não pareciam coexistir16., Jesse Flor no Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, Washington, que liderou a pesquisa, acha que tem a ver com algumas peculiaridades do vírus da gripe’ de vida de sua população tamanho oscilações tão descontroladamente que a cooperativa partículas têm uma pequena chance de ficar juntos. Para os vírus que não sofrem esses tipos de estrangulamentos de transmissão, “a cooperação pode ser mais provável de ser mantida em ambientes do mundo real”, diz ele.foi exactamente isso que o microscopista Nihal Altan-Bonnet descobriu quando estudou a transmissão do rotavírus entre crias de rato., As partículas de rotavírus podem viajar juntas entre as células em vesículas como bolhas, compartilhando recursos e se escondendo do sistema imunológico do hospedeiro. E, Altan-Bonnet e os seus colegas mostraram, as partículas tornam-se mais infecciosas para os ratos quando estão dentro destes aglomerados cooperativos do que quando o fazem alone17.muitos outros vírus patogénicos – incluindo os responsáveis por Zika, hepatite, varicela, norovírus e a constipação comum — também são conhecidos por se transmitirem através destas vesículas.,

“estes vírus são muito sorrateiros”, diz Altan-Bonnet, que dirige o Laboratório de dinâmica Hospedeira-Patógena no US National Heart, Lung, and Blood Institute em Bethesda, Maryland. “E temos que pensar em estratégias que perturbem esta cooperatividade e agrupamento de vírus.ou seja, a menos que o poder destrutivo dos vírus possa ser usado para o bem., Vários grupos estão teste de fagos como um tratamento para infecções bacterianas e saber mais sobre como eles conversam uns com os outros poderiam ajudar a refinar tais terapias, que tem uma longa história na medicina, mas estão apenas começando a ser manipulado para fins terapêuticos ganho.no mês passado, por exemplo, os investigadores descreveram o primeiro uso clínico bem sucedido de fagos geneticamente modificados para combater uma infecção bacteriária18. Para infecções como esta, é claro, a solução ideal é usar o vírus para aniquilar completamente as bactérias., Mas para as condições que são marcadas por um desequilíbrio microbiano, tais como acne, alguns tipos de câncer e doença inflamatória intestinal, pode ser melhor para implantar uma praga que pode ajudar a restaurar o equilíbrio sem um ataque total.

E para essas aplicações mais sutis, saber exatamente como os vírus se comunicam “poderia ser realmente útil para nos ajudar a criar phages que poderiam ser usados para tratar doenças”, diz Karen Maxwell, uma bióloga de phage da Universidade de Toronto, no Canadá. A penetração no sistema arbitrium poderia, assim, levar a tratamentos mais tratáveis, ou mesmo reversíveis.,aprender a falar o vírus também pode proporcionar um tipo diferente de benefício terapêutico. “Isso pode ser uma adição ao conjunto de ferramentas de biologia sintética para ajudar a aperfeiçoar a engenharia da expressão genética bacteriana”, diz Christopher Alteri, um microbiologista da Universidade de Michigan, em Dearborn.

Sorek, por exemplo, tem levado o arbitrium peptídeos fora de seu habitat natural no fago e conectado a outros organismos, onde eles atuam como dimmer switches de acesso à rede dial up, ou amortecer gene atividade., In unpublished work, he and his graduate student Zohar Erez inserted the arbitrium machinery into the bacterium Bacillus subtilis, allowing them to manipulate several of its genes at will. Os micróbios projetados podem um dia ser usados, por exemplo, para entregar medicamentos em doses precisas ou em locais específicos.,

além disso, observa Sorek, se os sistemas do tipo arbitrium acabam por ser conservados em vírus humanos-patógenos como HIV e vírus herpes simplex que, como fagos, passam porções de suas vidas se escondendo em células — então qualquer molécula de comunicação que incita a dormência viral “imediatamente se torna uma droga”.

cada projeto científico que persiste recebe uma ‘- ology’, e o estudo de vírus sociáveis não é diferente., Há dois anos, Díaz-Muñoz, Sanjuán e o biólogo evolucionista Stu West, da Universidade de Oxford, Reino Unido, cunhou19 um novo termo — sociovirologia — para fornecer um quadro para a sua linha de investigação. A Sociedade Americana de Microbiologia sediará a primeira oficina dedicada ao tema em seu encontro anual Este mês em São Francisco. “É uma ideia cuja hora chegou”, diz Díaz-Muñoz.,

na sociovirologia, ele vê muitos paralelos com a aceitação gradual de comportamentos de grupos semelhantes entre bactérias em anos passados: não foi até que os pesquisadores identificaram os produtos químicos envolvidos na detecção de quórum e colocou um nome para o processo que a maioria dos microbiologistas prestaram atenção ao fenômeno.”não está na consciência”, diz Díaz-Muñoz. Mas como todas as coisas sociais e virais, a mensagem está se espalhando.