Terceiro trimestre de ferro do estado e do desfecho da gestação em não-anémica mulheres; gravidez desfavoravelmente afetados pela materna de ferro em excesso

Resumo

Um estudo observacional prospectivo foi realizado em 488 mulheres com hemoglobina ≥10 g/dl no momento da reserva para examinar a relação entre a concentração de ferritina sérica quartis em 28-30 semanas de gestação com características maternas, complicações da gravidez e do bebê resultado., Embora não houvesse diferença nas características maternas ou na idade gestacional, o tamanho da criança diminuiu de forma significativa e progressiva do quartil mais baixo para o mais alto. Apesar de uma diferença significativa na incidência de mulheres multipares, não houve diferença na incidência da maioria das complicações, exceto para a ruptura pré-Labour das membranas e a admissão infantil à unidade neonatal., Em comparação com os outros três quartis, o quartil mais elevado foi associado a um aumento do risco de parto prematuro e asfixia neonatal, enquanto o quartil mais baixo foi associado a um menor risco de pré-eclampsia, ruptura pré-Labour das membranas e admissão infantil na unidade neonatal. Globalmente, os quartis da ferritina estavam correlacionados com outros parâmetros do Estado do ferro e índices de glóbulos vermelhos, e a concentração de ferritina estava inversamente correlacionada com o peso à nascença., Os nossos resultados sugerem que a concentração de ferritina materna é principalmente um reflexo do Estado do ferro materno, e um nível elevado está associado a resultados desfavoráveis. A fundamentação lógica da suplementação de ferro de rotina em mulheres não anémicas deve ser reexaminada.,durante a gravidez, as necessidades do feto em crescimento e da placenta, bem como o aumento do volume sanguíneo materno e da massa dos eritrócitos, impõem tal exigência às reservas de ferro materno que a suplementação de ferro em doses diárias entre 18 e 100 mg a partir das 16 semanas de gestação não pode impedir completamente a depleção das reservas de ferro maternas a termo (Thomsen et al., 1993; Milman et al., 1994). O desenvolvimento de anemia por deficiência em ferro está associado a um aumento do risco de nascimentos prematuros e de crianças de baixo peso à nascença (Ulmer e Goepel, 1988; Bhargava et al.,, 1991; Scholl et al., 1992; Hirve and Ganatra, 1994; Scholl and Hediger, 1994; Spinillo et al., 1994; Swain et al., 1994; Singla et al., 1997). Além disso, as mães às quais foi administrado Suplemento de ferro apresentaram um risco reduzido de parto prematuro em comparação com as mães sem suplementos (Scholl et al., 1997). Assim, a relação entre deficiência de ferro materno e parto prematuro e restrição de crescimento fetal parece estar bem estabelecida.o melhor parâmetro do Estado de ferro materno actualmente disponível é a concentração sérica de ferritina., Ferritina é uma importante proteína de armazenamento de ferro encontrada não apenas no baço, fígado e medula óssea, mas também nas células mucosas do intestino delgado, na placenta, rins, testículos, músculos esqueléticos e no plasma circulante (Crichton, 1973). A ferritina fornece ferro para a síntese de proteínas contendo ferro, incluindo hemoglobina (Hb) e mioglobina., Sua concentração está altamente correlacionada com as reservas de ferro da medula óssea, e é diminuída antes de alterações na saturação da transferrina, ferro sérico, ou concentração de Hb, ocorrer, de modo que sua medição é superior à medição da saturação da transferrina ou concentração de ferro sérico no diagnóstico de deficiência de ferro (Lipschitz et al., 1974; Worwood, 1977; Puolakka et al., 1980; Kaneshige, 1981; Romslo et al., 1983). Na gravidez, a concentração sérica de ferritina é máxima às 12-16 semanas de gestação, diminuindo depois com o avanço da gestação para atingir um limiar no terceiro trimestre (Puolakka et al.,, 1980; Kaneshige, 1981; Milman, 1994). O suplemento mineral e vitamínico pré-natal administrado a partir do primeiro trimestre manteria a ferritina sérica numa concentração mais elevada (Puolakka et al., 1980; Milman et al., 1994; Scholl et al., 1997).tendo em conta a forte associação entre a anemia por deficiência em ferro e o parto prematuro e os lactentes de peso baixo à nascença, seria de esperar que a baixa concentração sérica de ferritina estivesse associada a estes resultados de gravidez., No entanto, estudos recentes demonstraram que o risco de parto prematuro foi aumentado em mulheres com uma concentração sérica de ferritina elevada do segundo trimestre, quer definida como acima da mediana (Tamura et al., 1996), no quartil mais alto (Goldenberg et al., 1996), ou acima do percentil 90 (Scholl, 1998). Foi proposto que a concentração de ferritina refletia a infecção clínica e subclínica do tracto genital, que mais tarde levou ao parto prematuro (Goldenberg et al., 1996; Tamura et al., 1996; Scholl 1998)., Este parecer foi apoiado pela constatação de que o aumento da concentração de ferritina foi associado à sépsis neonatal em mulheres com ruptura prematura de membranas a <32 semanas de gestação (Goldenberg et al., 1998).no entanto, é improvável que todas as mulheres com concentração elevada de ferritina sofressem de uma infecção clínica ou subclínica, devendo também ser mantida a possibilidade de excesso de ferro materno., Embora exista literatura abundante sobre a deficiência em ferro materno e o benefício da suplementação com ferro, não existem praticamente dados sobre o possível efeito de uma elevada concentração de ferro ou de um excesso de ferro na gravidez. Com o aumento da afluência em muitas sociedades e a maior consciência da importância de uma ingestão nutricional adequada na gravidez, muitas mulheres grávidas melhoraram a sua ingestão alimentar de ferro ou tomaram Suplemento de ferro auto-comprado., Estes fatores provavelmente explicam a queda na incidência de anemia por deficiência de ferro em mais da metade em nosso hospital nas últimas 3 décadas (Lao e trocadilho, 1996). Acreditamos que a não-anémica mulheres, uma elevada concentração de ferritina é mais provável ser um reflexo do aumento materna de ferro loja se esta é correlacionada com outros parâmetros, tais como a concentração de ferro sérico e saturação de transferrina, ou com concentração de Hb e de glóbulos vermelhos índices, tais como o volume corpuscular médio (MCV)., Por conseguinte, realizámos um estudo observacional prospectivo num grupo de mulheres chinesas não anémicas para elucidar a relação entre a concentração de ferritina materna, outros parâmetros do Estado do ferro e o resultado da gravidez.os nossos hospitais regionais servem apenas para doentes públicos, com cerca de 5000 entregas por ano. Na primeira visita antenatal, o sangue é tomado para determinar a concentração de Hb, o volume corpuscular médio (MCV) e o grupo sanguíneo., A triagem MCV é realizada para identificar as mães em risco de levar os traços de talassemia, e as que têm um MCV de <80 fl terão mais investigações, incluindo o MCV do Pai. O diagnóstico pré-natal será realizado se os resultados MCV do casal forem ambos <80 fl. Doentes com uma concentração de Hb <10 g/l em qualquer altura durante a gravidez são diagnosticados com anemia. São ainda investigados para determinar a causa da anemia e depois tratados em conformidade., Uma preparação multivitamina contendo 29 mg de ferro elementar é prescrita a todos os doentes a partir das 20 semanas de gestação. Às 28-30 semanas, a concentração de Hb é determinada novamente, e a terapia com ferro, quando necessário.

Em um estudo prospectivo, mães que foram reservadas antes de 20 semanas de gestação, com uma concentração de Hb >10 g/dl, foram recrutados mais de 4 meses na clínica pré-natal, no momento da repita Hb estimativa a 28-30 semanas de gestação, para o estudo da concentração de ferritina sérica após o consentimento informado foi obtido., A gestação de 28-30 semanas foi escolhida para a colheita de sangue porque a demanda e o poder de absorção de ferro é maior no terceiro trimestre (Whittaker et al., 1991), e a elevada concentração sérica de ferritina às 28 semanas de gestação demonstrou estar associada a um risco aumentado de parto prematuro (Scholl, 1998). O estudo foi aprovado pelo Comitê de ética hospitalar. Nenhum destes doentes recebeu preparações de ferro para além do suplemento de rotina, uma vez que não eram anémicos., Foram excluídos doentes com anemia pré-existente ou outras alterações sanguíneas e hemoglobinopatias, que possam ter uma concentração de ferritina muito elevada devido a um problema de Utilização.

Após a venopunctura, 3 ml de sangue foi colhido num frasco simples e depois enviado para o laboratório onde o soro foi dividido em alíquotas para o ensaio posterior da concentração sérica de ferritina (Imunodoseamento enzimático Microparticular, sistema IMx dos laboratórios Abbott, Abbott Park, IL, EUA). Os coeficientes de variação intra e entre lotes foram de 3,4% e 3,5%, respectivamente., O intervalo de referência normal estabelecido pelo laboratório para as mulheres pré-menopáusicas na nossa população local foi de 13-180 pmol / l. os resultados da concentração sérica de ferritina foram cegados para os obstetrícios gestores. ,uding pré-natais hemorragia, pré-eclâmpsia, prelabour ruptura de membranas (BAILE; a ruptura de membranas para a ≥1 h antes do início do trabalho de parto), o que poderia ser uma causa de parto prematuro e o que pode refletir subclínica infecção no tracto genital, parto prematuro (espontânea de trabalho antes de 37 semanas completas de gestação), parto prematuro (entrega antes de 37 semanas de gestação, com ou sem parto prematuro, e asfixia neonatal (índice de Apgar <7, conforme definido pelo pediatras)foram obtidos a partir dos registros de quem entregue em nosso hospital para análise., Distinguimos entre o trabalho espontâneo de parto prematuro (trabalho de parto prematuro) e todas as gravidezes que apresentam parto prematuro (parto prematuro) para determinar se uma elevada concentração de ferritina pode estar associada apenas a trabalho de parto prematuro, ou a parto prematuro, ou ambos. Os dados foram analisados de acordo com os quartis da concentração sérica de ferritina. Foram também analisadas as relações entre a concentração sérica de ferritina e as medições maternas e infantis, tais como idade, peso e altura., A análise de Sentido Único da variância foi usada para determinar diferenças em variáveis contínuas em relação aos quartis de ferritina, com o teste de gama múltipla de Duncan definido no nível de 5% para identificar os grupos que eram diferentes. O teste χ2 ou o teste exato de Fisher foi usado para variáveis categóricas dependendo do número em cada célula. O coeficiente de correlação de Pearson (r) foi calculado para examinar a relação entre a incidência de cada complicação/resultado e os quartis de ferritina., O coeficiente de correlação (ρ) de Spearman foi utilizado para correlacionar a concentração sérica de ferritina com os parâmetros maternos e infantis, e a análise de regressão múltipla utilizando as concentrações de ferritina log-transformada, ferro e transferrina foi utilizada para determinar quais parâmetros foram determinantes significativos do resultado do peso à nascença no lactente. A análise estatística foi realizada usando um pacote de computador comercial (SPSS/PC).resultados

dos 511 doentes recrutados, 488 foram eventualmente entregues no nosso hospital., A distribuição da concentração sérica de ferritina foi positivamente distorcida; os valores dos quartil 25, 50 e 75 foram 18, 26 e 44 pmol/l, respectivamente. O número de doentes do quartil mais baixo ao mais alto foi de 144, 116, 111 e 117, respectivamente. Não houve diferença na idade materna, altura, peso ou índice de Massa Corporal (IMC) entre os quatro grupos (Tabela I)., Apesar de não haver diferença na idade gestacional, houve uma diminuição significativa no peso à nascença, a razão peso à nascença (peso à nascença dividido pelo valor médio para a gestação), o comprimento da coroa–calcanhar, bem como o peso placentário, do menor para o mais alto quartil. No entanto, não houve diferença na média do IMC infantil, na razão peso placentário para Peso à nascença (razão placentária), ou nas pontuações Apgar no primeiro e quinto minutos.,

a incidência de mulheres multipares foi diferente entre os quatro grupos, com a maior incidência para os quartis mais baixo e segundo mais alto, seguido pelo quartil mais alto, e depois o segundo quartil mais baixo (Tabela II). No entanto, não houve diferença significativa na incidência de hemorragia antepartum, pré-eclampsia, trabalho de parto prematuro, parto prematuro, ou cesariana., Houve aumento da incidência de PROM, no entanto, para os três quartis mais elevados em comparação com o quartil mais baixo, e houve uma correlação linear fraca mas significativa entre a incidência de PROM com quartis crescentes (r = 0.089, P = 0.041). O quartil mais baixo e o quartil mais alto tiveram a menor incidência de recém-nascidos de pequena idade gestacional (SGA, peso de nascimento ≤10% para a população local)., A incidência de crianças de idade gestacional grande (LGA, peso de nascimento >90º percentil) foi maior nos quartis mais baixos e segundo mais altos, e menor no quartil mais alto, e uma correlação inversa significativa com o aumento dos quartéis (r = – 0.110, P = 0.015). Não houve diferença significativa para a pontuação Apgar <7 no quinto minuto. A incidência de admissão na unidade neonatal foi significativamente diferente (P = 0, 029) com a maior incidência no segundo quartil mais baixo e incidência zero no quartil mais baixo.,em associação com o aumento dos quartis da ferritina, verificou-se um aumento progressivo e significativo das concentrações séricas de saturação do ferro e da transferrina e uma diminuição da concentração de transferrina (tabela III). Embora não tenha havido diferença significativa na concentração de Hb na reserva entre os quatro grupos, a concentração de Hb e os outros índices de glóbulos vermelhos, bem como o hematócrito às 28-30 semanas, mostraram aumento progressivo significativo do quartil mais baixo para o quartil mais elevado. No entanto, não foi encontrada diferença no número de glóbulos brancos.,globalmente, a concentração sérica de ferritina foi positivamente correlacionada com a idade e o peso maternos e inversamente com a idade gestacional do lactente, o peso à nascença, a razão peso à nascença, o peso placentário e o comprimento da coroa–calcanhar (tabela IV). Foi realizada uma análise de regressão múltipla gradual nos seguintes parâmetros: peso materno e IMC, paridade e valores log-transformados da concentração sérica de ferritina, ferro e transferrina, bem como a saturação da transferrina, para determinar quais destes parâmetros estavam significativamente correlacionados com o peso à nascença após ajuste para a idade gestacional., Os parâmetros significativos foram o peso materno (P < 0.0001), log-transformada concentração de ferritina (P = 0.0009), e log-transformada concentração de transferrina (P = 0.0344), e a seguinte equação de regressão foi obtida:

Peso = 1163 + 20 (peso materno) +

710 (log transferrina) – 231 (log ferritina)

Como não houve uma diferença significativa no hematócrito entre os quatro quartis, era possível que o efeito sobre o peso ao nascer foi devido ao volume plasmático alterações independente de alterações nos estoques de ferro., Após análise adicional, a idade gestacional e o peso à nascença estavam significativamente correlacionados com o hematócrito (P < 0, 0001 e P = 0, 022, respectivamente). A análise de regressão foi utilizada para examinar a relação entre a idade gestacional, o peso materno, o hematócrito e a concentração de ferritina log-transformada no peso à nascença. Os parâmetros significativos para o peso ao nascer incluído o peso materno (P < 0.0001), idade gestacional (P < 0.0001), e log-transformada concentração de ferritina (P < 0.,Hematócrito (p = 0, 397).

discussão

a incidência de lactentes de baixo peso à nascença segue uma distribuição em forma de U em relação à concentração materna de Hb, sendo aumentada com concentrações baixas e elevadas de Hb (Murphy et al., 1986; Steer et al., 1995). O efeito da anemia no resultado da gravidez está também relacionado com a gestação no diagnóstico, para o baixo peso à nascença e nascimentos pré-termo foram aumentados com anemia diagnosticada no início da gravidez, mas não durante ou após o segundo trimestre, quando o efeito se reverte (Bhargava et al., 1991; Gaspar et al.,, 1993; Rasmussen and Øian, 1993; Scholl and Hediger, 1994). A associação entre lactentes de baixo peso à nascença e outros resultados adversos da gravidez com uma concentração elevada de Hb na segunda metade da gravidez está provavelmente relacionada com um insucesso da expansão do volume plasmático que normalmente ocorre neste momento, e o elevado Hb reflectiu efectivamente a hemoconcentração (Dunlop et al., 1978; Koller et al., 1979, 1980; Sagen et al., 1984; Huisman e Aarnoudse, 1986; Lu et al., 1991; Rasmussen and Øian, 1993; Steer et al., 1995)., De facto, um estudo demonstrou que a incidência de atraso no crescimento intra-uterino e de parto prematuro não foi significativamente diferente entre o hematócrito nos quartis mais altos e mais baixos (Forest et al., 1996). Assim, tanto o Hb como o hematócrito reflectem não só o estado nutricional da mãe, mas também actuam como substitutos de outros factores que influenciam o resultado da gravidez.a relação entre a concentração sérica de ferritina materna e o resultado da gravidez é menos clara. Um estudo precoce não encontrou qualquer associação entre deficiência de ferro e trabalho espontâneo pré-termo (Paintin et al., 1966)., Estudos posteriores mostraram uma associação entre a entrega pré-termo com baixa (Ulmer e Goepel, 1988; Scholl et al., 1992), bem como concentrações elevadas de ferritina (Goldenberg et al., 1996, 1998; Tamura et al., 1996; Scholl, 1998). Num estudo (Tamura et al., 1996), a concentração de ferritina sérica foi inversamente correlacionada com a idade gestacional, mas não foi encontrada correlação semelhante com outros índices de deficiência de ferro, e os indivíduos com status inadequado de ferro tiveram uma menor, embora estatisticamente não significativa, razão de probabilidade para o parto prematuro., Por outro lado, os suplementos minerais e vitamínicos aumentaram a concentração de ferritina às 28 semanas de gestação e diminuíram o risco de parto prematuro (Scholl et al., 1997). No entanto, uma elevada concentração de ferritina nem sempre é equivalente à abundante loja de ferro. Além da infecção do tracto genital (Goldenberg et al., 1996, 1998; Tamura et al., 1996; Scholl, 1998), a concentração sérica de ferritina aumenta na hipertensão induzida pela gravidez e na eclampsia como resultado da libertação de ferritina tecidular e da alteração dos ferrocinéticos (Entman et al., 1982; Raman et al., 1992)., Em células hepáticas cultivadas, a ferritina é secretada em resposta ao ferro e às citoquinas interleucina-1-β e ao factor de necrose tumoral-α (Tran et al., 1997). Além disso, como a ferritina pode ser encontrada em muitos tecidos (Crichton, 1973), danos ou lesões em qualquer um destes tecidos podem teoricamente elevar a concentração sérica de ferritina. É, portanto, provável que a concentração sérica de ferritina materna também actue como substituto de outros factores que tenham impacto no resultado da gravidez.examinámos a relação entre o aumento da concentração de ferritina e o resultado da gravidez em indivíduos não anémicos., Por conseguinte, excluímos aqueles com anemia ou característica de talassemia diagnosticada antes do terceiro trimestre para eliminar os efeitos confusos da anemia pré-existente de deficiência de ferro, bem como o aumento da loja de ferro, apesar da presença de anemia em portadores de característica de talassemia. Não foi possível demonstrar qualquer correlação entre a concentração de ferritina nas 28-30 semanas de gestação e o estado nutricional materno no início da gravidez, uma vez que não houve diferença significativa no peso ou IMC, ou Hb na reserva., Apesar disso, os quartis mais elevados tiveram um aumento concomitante noutros parâmetros do Estado do ferro e índices de glóbulos vermelhos, para além do aumento da concentração de Hb. Estas associações não poderiam ser atribuídas simplesmente à presença de complicações como infecção ou pré-eclampsia, uma vez que nenhuma correlação consistente poderia ser demonstrada entre quartis de ferritina com a incidência destas complicações., Além disso, a diferença na incidência do PROM desapareceu quando o quartil mais alto foi comparado com os outros três quartis combinados, e não houve diferença na contagem de células brancas. Nos nossos indivíduos, a concentração de ferritina foi, portanto, mais provável de ser um reflexo do aumento das reservas de ferro no momento da colheita de sangue. Isto pode ter sido consequência do aumento da ingestão alimentar e/ou absorção intestinal. De interesse, não encontramos correlação entre os quartis ferritina com a razão placentária, em contraste com um estudo anterior (Godfrey et al.,, 1991) em que a razão placentária estava correlacionada com o estado de ferro materno, tal como indicado pelo MCV.globalmente, o resultado da gravidez no quartil mais elevado foi menos favorável. Embora os nossos sujeitos tivessem amostras de sangue às 28-30 semanas de gestação, o que foi mais tarde do que em alguns dos estudos que demonstraram uma relação entre a ferritina aumentada e o nascimento prematuro (Goldenberg et al., 1996; Tamura et al., 1996), ainda podemos encontrar uma associação semelhante. Além disso, o risco de asfixia foi aumentado no quartil de ferritina mais elevado, uma observação não comunicada anteriormente., O aumento da loja de ferro materna também pareceu ter um impacto negativo no peso à nascença. Uma vez que os valores de Hb e hematócrito não demonstraram uma tendência crescente com o aumento dos quartis, é improvável que o aumento da viscosidade sanguínea tenha sido o factor subjacente. Tal concordaria com o relatório de que não se poderia encontrar uma diferença significativa na prevalência da restrição do crescimento fetal e do parto a prazo entre os quartis hematócritos mais elevados e os mais baixos (Forest et al., 1996)., Foi possível que, para além do efeito na Hb e no hematócrito, as alterações no metabolismo do ferro materno exercessem um efeito independente sobre o resultado da gravidez.embora a utilidade clínica do nível de ferritina na previsão de resultados neonatais possa parecer limitada (Goldenberg et al., 1998), os resultados deste e de outros estudos sugeriram a necessidade de reexaminar o metabolismo materno do ferro e os resultados da gravidez. Os lactentes de mães que receberam profilaxia rotineira ou seletiva do ferro durante a gravidez foram igualmente bem sucedidos numa média de 6, 5 anos de seguimento (Hemminki e Merilainen, 1995)., Assim, se uma concentração elevada de ferritina reflectir o excesso de ferro materno e estiver associada a um resultado desfavorável da gravidez, a lógica da suplementação de ferro de rotina em mães não anémicas deve ser reexaminada.