Relação Entre o Fosfato Sérico Nível e a Taxa de Eventos Cardiovasculares em Pessoas Com Doença Coronária

o Fósforo é essencial para a múltiplas e diversas funções biológicas, incluindo celular, transdução de sinal, metabolismo mineral, e a troca de energia., Embora >80% do total do corpo, o fósforo é armazenado nos ossos e dentes, fósforo intracelular existe na forma de compostos orgânicos, tais como adenosina trifosfato e livre ânions como H2PO4−, que são comumente referidos como fosfato. O fósforo sérico ocorre principalmente na forma de fosfato inorgânico, que é mantido dentro da Gama fisiológica por regulação da absorção alimentar, formação óssea e excreção renal, bem como equilíbrio com reservas intracelulares.,1-4

tem havido um interesse considerável recentemente na relação entre o aumento dos níveis séricos de fosfato e resultados cardiovasculares adversos.No entanto, estudos disponíveis examinaram a relação entre o fosfato e os resultados cardiovasculares em indivíduos prevalentes com insuficiência renal, muitos dos quais tinham hiperfosfatemia evidente e níveis séricos anormais de cálcio resultantes de hiperparatiroidismo secundário.,6-9 dada a importância biológica do fósforo, é plausível que níveis mais elevados de fosfato sérico também pode estar associado com resultados adversos, mesmo na ausência de doença renal e hiperfosfatemia.testamos a hipótese de que níveis mais elevados de fosfato sérico estavam associados ao risco de mortalidade por todas as causas e resultados cardiovasculares adversos numa população de participantes com doença coronária, a grande maioria dos quais não tinha hiperfosfatemia evidente.,

métodos

concepção do estudo e doentes

Esta análise post hoc dos dados de um ensaio aleatorizado anteriormente conduzido foi aprovada pelo Conselho de revisão institucional da Universidade de Alberta. O estudo sobre colesterol e acontecimentos recorrentes (CARE), um ensaio aleatorizado de pravastatina versus placebo em 4159 indivíduos com hiperlipidemia e história de enfarte do miocárdio,10 foi descrito em pormenor noutro local.,11 Brevemente, os homens e mulheres pós-menopausa foram elegíveis se tivessem tido um infarto agudo do miocárdio, entre 3 e 20 meses antes da randomização, foram 21 a 75 anos de idade, e tinha lipoproteína de baixa densidade colesterol níveis de 115 174 mg/dL (de 3,0 a 4,5 mmol/L), glicose de jejum níveis de ≤220 mg/dL (12.2 mmol/L), ventricular esquerda da fração de ejeção ≥25%, e não sintomático da insuficiência cardíaca congestiva., Após estratificação de acordo com o clinical center, Os Participantes Elegíveis e consentidos foram designados por ordem aleatória gerada por computador de forma dupla ocultação para receber 40 mg de pravachol (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) uma vez por dia ou placebo. A distribuição do tratamento foi ocultada com um código mantido centralmente.os níveis iniciais de fosfato foram medidos nos participantes em jejum com um ensaio de molibdato de amónio no auto-analisador Olympus AU1000 (intervalo normal, 2, 5 a 4, 5 mg/dL)., Linha de base de fosfato sérico foi considerado como uma variável contínua e em categorias (<2.5, 2.5 a 3.4, 3.5 3.9, e ≥4 mg/dL). Nós estimativa de taxa de filtração glomerular (JOY), utilizando a seguinte equação: 186×SCr−1.154×idade (em anos)-0.203×1.210 (se o preto)×0.742 (se feminino), onde SCr é creatinina sérica (mg/dL). Esta fórmula demonstrou ter um bom acordo com as medições de iotalamato de TFG.12 participantes com TFG

60 mL/min/1, 73 m2 de superfície corporal foram considerados como tendo doença renal crónica, de acordo com orientações recentes.,12 em análises de sensibilidade, usamos o Equation13 Cockcroft-Gault ou creatinina sérica como estimativas alternativas da função renal. A proteinúria foi definida por vestígios ou proteínas maiores em análise à urina com dipstick. O fosfato e outros parâmetros bioquímicos e hematológicos foram medidos na linha de base e anualmente durante o acompanhamento.

resultados do estudo

o resultado primário para esta análise foi a mortalidade por todas as causas., Nós também considerados vários desfechos secundários, incluindo o desenvolvimento de sintomático da insuficiência cardíaca congestiva, fatal ou não fatal e infarto agudo do miocárdio e avc isquêmico ou nonischemic acidente vascular cerebral e o composto de morte por doença cardíaca coronária (inclusive fatais de infarto do miocárdio, seja definitiva ou provável; morte súbita; morte, durante uma intervenção coronária; e a morte de outros coronária causas) ou enfarte do miocárdio confirmado por séricos de creatina quinase medições., As mortes foram avaliadas pelo Comité de resultados sem conhecimento da atribuição de tratamento individual ou dos valores laboratoriais.

análise estatística

usámos testes χ2 ou ANOVA de 1 caminho para testar diferenças em factores categóricos ou contínuos, respectivamente, entre diferentes categorias de fosfato sérico. Foi utilizada regressão linear multivariada para determinar os factores associados aos níveis séricos de fosfato basais. Usámos modelos Cox proportion-hazards para examinar a associação entre os níveis séricos de fosfato e os resultados clínicos., Para trás e para a frente passo a passo técnicas de seleção obtidos resultados semelhantes, e as variáveis que foram significativas a P<0.2 nível durante backward stepwise de seleção foram incluídas no modelo final para a relação entre o fosfato e todas as causas de morte.,dition para idade, raça e sexo, a linha de base variáveis consideradas para inclusão no multivariada do modelo foram de fumar; o consumo de álcool; diabéticos; o uso de β-bloqueadores adrenérgicos, tiazídicos diuréticos, aspirina, e pravastatina; JOY; sistólica e diastólica pressão arterial; hemoglobina; séricos de cálcio; soro albumina; cintura-quadril, circunferência da relação; índice de massa corporal; fração de ejeção ventricular esquerda; o jejum soro de glicose; o jejum soro de triglicérides; lipoproteína de baixa densidade do colesterol, lipoproteína de alta densidade do colesterol, colesterol total; e o país de tratamento (Estados Unidos ou Canadá)., As mesmas covariações para o modelo de morte por todas as causas foram usadas para ajustar modelos examinando a relação entre o fosfato e os outros resultados clínicos. Foram produzidas curvas de sobrevivência ajustadas para estes modelos finais utilizando o método das covariadas médias.Na análise de sensibilidade, foram forçadas para os modelos variáveis adicionais que estavam independentemente associadas aos níveis séricos de fosfato no conjunto de dados actual ou que provavelmente estariam associadas ao risco de resultados clínicos., Nós determinamos que a suposição proporcional de perigo foi satisfeita examinando gráficos do log-negativo-log das funções de sobrevivência dentro do grupo versus log-time e comparando Kaplan-Meier (observado) com Cox (esperado) curvas de sobrevivência. Os valores são reportados como média±DP ou percentagens; são fornecidos intervalos de confiança de 95% (CIs), quando apropriado, e todos os valores de probabilidade são de 2 lados. Análises foram realizadas com software Stata 8 SE.,resultados

características basais

de 4159 participantes no tratamento, 4127 tinham fosfato sérico medido na linha de base e eram elegíveis para esta análise. As características demográficas destes restantes participantes são apresentadas no quadro 1. O fosfato sérico variou de 1,6 9,3 mg/dL (mediana, 3.3; intervalo interquartil, 3.0 a 3.6; média, de 3,3±0,5 mg/dL), e 5,8% tinham níveis de fosfato sérico fora da faixa normal de 2,5 a 4,5 mg/dL (hiperfosfatemia em 24 de 4127, hypophosphatemia em 215 de 4127). A duração mediana de seguimento foi de 59, 7 meses., a Tabela 1 mostra os factores associados a níveis séricos mais elevados de fosfato

características basais dos participantes no estudo. Os factores que foram independentemente associados aos níveis séricos de fosfato são apresentados na Tabela 2. No geral, houve uma associação direta entre JOY e do fosfato sérico níveis, mas, estratificada de acordo com as análises mostraram que o fosfato sérico foi inversamente correlacionada com a função renal quando a linha de base JOY foi <60 mL/min/1.73 m2 e diretamente correlacionados com a função renal quando a linha de base JOY foi ≥60 mL/min/1.73 m2., No entanto, a função renal média foi qualitativamente semelhante em todas as 4 categorias de fosfato sérico basal. Por exemplo, significa JOY foi 68.2 mL/min/1.73 m2 em indivíduos com fosfato sérico <2,5 mg/dL e, com 72,8 mL/min/1.73 m2 em pessoas com fosfato sérico ≥4 mg/dL. Além disso, a média de fosfato sérico níveis foram semelhantes em pessoas com e sem linha de base JOY <60 mL/min/1.73 m2 (3.3±0.5 frente a 3,3±0,5 mg/dL; P>0.9)., observou-se uma associação significativa entre o nível basal de fosfato sérico e o risco de morte por todas as causas, ajustado pela idade, raça e sexo (taxa de risco por 1 mg/dL, 1, 27; IC 95%, 1, 02 a 1, 58; P=0, 03; Quadro 3). Quando os participantes foram divididos em 4 categorias com base em sua base de fosfato de nível (<2.5, 2.5 a 3.4, 3.5 3.9, e ≥4 mg/dL), um sistema de graduação relação entre o fosfato e a morte foi observada após o ajuste para idade, raça e sexo (P para tendência=0.,01; Quadro 3). Por exemplo, após ajuste para idade, raça e sexo, os participantes com fosfato sérico ≥4 mg/dL teve uma HR por morte de 1,42 (IC 95%, de 0,97 para 2.07) em comparação com aqueles com níveis de fosfato de 2,5 a 3,4 mg/dL. Um maior ajustamento dos factores independentemente associados à mortalidade, utilizando uma análise multivariada progressiva, não afectou substancialmente a relação classificada entre o fosfato e o risco de morte (P para a tendência=0, 03). O risco de mortalidade totalmente ajustado na categoria mais elevada de fosfato foi de 1, 32 (IC 95%, 0, 90 a 1.,94) relativamente ao grupo de referência (Quadro 3 e Figura 1). Os resultados foram similares quando os indivíduos com base JOY <60 mL/min/1.73 m2 foram excluídos e quando a creatinina sérica ou a Cockcroft-Gault equação foi utilizada para estimar a função renal (dados não mostrados). Além disso, quando a estimativa JOY foi incluído em modelos estatísticos, nenhum ajuste nem estratificação sobre a presença/ausência de linha de base JOY <60 mL/min/1.73 m2 influenciado nossos resultados (dados não mostrados).,

associação entre o nível sérico de fosfato e a nova insuficiência cardíaca congestiva

observaram-se resultados semelhantes quando se considerou o desenvolvimento de Nova insuficiência cardíaca sintomática., Altos níveis de fosfato sérico foram associados com um risco aumentado de novo insuficiência cardíaca após ajuste para idade, sexo e raça (P para tendência=0.02; Tabela 3) e no modelo (P para tendência=0.03; Tabela 3). Os participantes com fosfato sérico ≥4 mg/dL teve uma HR ajustado para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca de 1,43 (CI de 95%, 0,95 para 2.14) em comparação com aqueles com níveis de fosfato de 2,5 a 3,4 mg/dL.,

associação entre o nível sérico de fosfato e os acontecimentos cardiovasculares

após ajuste completo, níveis mais elevados de fosfato sérico basal foram significativamente associados com o resultado composto de enfarte do miocárdio fatal ou não fatal (P para tendência=0, 03). Os participantes com fosfato sérico ≥4 mg/dL teve um totalmente ajustado de RH para a ocorrência de infarto do miocárdio de 1,50 (95% CI, 1.05 para 2.16) em comparação com aqueles com níveis de fosfato de 2,5 a 3,4 mg/dL., O fosfato sérico basal foi também independentemente associado ao risco de morte coronária ou enfarte do miocárdio não fatal (P para tendência=0, 03; Tabela 3). Os participantes com fosfato sérico ≥4 mg/dL teve um totalmente ajustado de RH para experimentar o composto resultado de morte coronária ou enfarte do miocárdio de 1,32 (IC 95%, 0,95 para 1.84) em comparação com aqueles com níveis de fosfato de 2,5 a 3,4 mg/dL. O risco de acidente vascular cerebral não aumentou significativamente nos participantes com fosfato sérico ≥4 mg/dL em comparação com os participantes com fosfato sérico de 2, 5 a 3, 4 mg/dL (HR ajustado, 0, 93; IC 95%, 0.,46 a 1, 85).foi observada uma associação classificada entre os níveis basais de fosfato sérico e o risco ajustado de mortalidade por todas as causas, desenvolvimento de insuficiência cardíaca ou enfarte de miocárdio fatal ou não fatal, e o resultado composto de doença coronária fatal ou enfarte de miocárdio não fatal (todos P para tendência=0, 03; Figura 1 e Figura 2). Não houve associação significativa entre o nível basal de fosfato sérico e o risco de acidente vascular cerebral (P para tendência=0, 27).

a relação entre o ião cálcio-fosfato básico e os resultados clínicos adversos foi testada inserindo um termo de interacção entre produtos nos modelos Cox., O termo de interacção não foi significativo em todos os modelos, sugerindo que o produto Fosfato de cálcio não estava independentemente associado a nenhum dos resultados adversos.nas análises de sensibilidade a

nas análises de sensibilidade, ajustámos os factores basais adicionais que se verificou estarem associados aos níveis séricos de fosfato no conjunto de dados actuais (consumo de álcool, País de tratamento, utilização de bloqueadores β-adrenérgicos, pressão arterial sistólica)., Estas características foram forçados ajustado o modelo apresentado acima, mas não afetar sensivelmente a associação entre altos níveis de fosfato sérico e aumento do risco de morte (P para tendência=0.047), novo insuficiência cardíaca (P para tendência=0.02), fatal ou não fatal e infarto do miocárdio (P para tendência=0.04), o composto de fatal doença coronária ou enfarte do miocárdio (P para tendência=0.04), ou acidente vascular cerebral (P para tendência=0.33).,por último, forçámos para o modelo ajustado variáveis adicionais que poderiam estar associadas quer à exposição quer ao resultado (utilização diurética inicial, Utilização da pravastatina, cálcio sérico e proteinúria); não afectaram significativamente os resultados (os dados não foram apresentados).,

discussão

encontrámos uma associação classificada e independente entre o nível inicial de fosfato sérico em jejum e o risco de morte por todas as causas, desenvolvimento de Nova insuficiência cardíaca e acontecimentos coronários nesta população de indivíduos com enfarte do miocárdio anterior, a maioria dos quais tinha níveis séricos de fosfato dentro do intervalo normal., Em comparação com modelos com ajuste apenas para a idade, raça e sexo, ajuste adicional para potenciais confluentes (incluindo Uso de medicação e fração de ejecção ventricular esquerda) ligeiramente atenuado, mas não aboliu a associação entre fosfato sérico e resultados adversos.identificámos várias características que estavam significativamente associadas a níveis mais elevados de fosfato sérico, incluindo sexo feminino, Raça Negra, estado diabético, níveis mais elevados de albumina sérica, níveis mais baixos de hemoglobina e tabagismo actual., A utilização de bloqueadores β-adrenérgicos e níveis mais elevados de consumo de álcool foram também associados a níveis séricos de fosfato mais elevados, embora a magnitude do aumento tenha sido pequena. A relação entre a função renal e o fosfato sérico foi complexa; como outros, descobrimos que os níveis mais baixos de TFG estimados estavam associados a níveis ligeiramente mais elevados de fosfato sérico quando a função renal estava comprometida.15 No entanto, em pessoas com função renal normal, o fosfato sérico aumentou ligeiramente com o aumento da TFG, e a maioria dos participantes no nosso estudo tinha função renal normal ou quase normal.,apesar da importância do fosfato para diversas funções celulares e fisiológicas, pouca informação descreve a relação entre o fosfato sérico e os resultados clínicos. Vários estudos recentes demonstram que níveis mais elevados de fosfato estão associados a um risco aumentado de todas as causas e morte cardiovascular quando a função renal está comprometida, especialmente em pessoas com doença renal terminal.,6-9 a calcificação Vascular tem sido postulada como a ligação entre a hiperfosfatemia e os resultados adversos no contexto da doença renal, talvez acelerada por níveis anormais de cálcio e hiperparatiroidismo.5,16 no Entanto, ao contrário dos participantes do presente julgamento (apenas 5,2% dos quais tinham hiperfosfatemia na linha de base), muitos dos sujeitos nesses estudos anteriores tinham evidente, hiperfosfatemia ou estavam recebendo medicamentos que podem ter influenciado a associação entre o fosfato sérico e do resultado., Tanto quanto sabemos, o presente estudo é o primeiro a examinar a relação entre o fosfato sérico e os resultados clínicos em participantes com função renal geralmente normal.o mecanismo potencial para a associação entre os níveis séricos de fosfato e os resultados adversos no presente estudo não é claro. Níveis mais elevados de fosfato sérico podem identificar indivíduos com hiperparatiroidismo secundário, que tem sido associado a resultados cardiovasculares adversos, especialmente quando a função renal está diminuída.,7, 17 No entanto, o hiperparatiroidismo secundário teria sido invulgar nos participantes dos cuidados de saúde, dada a sua função renal relativamente preservada, e seria de esperar que o hiperparatiroidismo primário reduzisse os níveis séricos de fosfato. Apesar de não Termos dados sobre os níveis de hormona paratiroideia, controlámos a TFG estimada e outros factores que podem estar associados a hiperparatiroidismo, tais como cálcio sérico e albumina.,os níveis de 25-hidroxivitamina D e calcitriol diminuem na insuficiência cardíaca, em associação com um aumento do fosfato sérico mas aparentemente normal do cálcio sérico, após correcção da albumina sérica.A hipótese deste baixo estado de vitamina D é de influenciar a contractilidade cardíaca através de efeitos nos níveis intracelulares de cálcio e fosfato 20 e tem sido associada a um ligeiro aumento do risco de enfarte do miocárdio na população em geral.,Embora os participantes no tratamento estivessem livres de insuficiência cardíaca sintomática na linha de base, especula-se que níveis séricos mais elevados de fosfato podem ser um marcador para o baixo estado de vitamina D e disfunção subclínica do miocárdio. Esta hipótese é apoiada por dados que indicam que as reduções dos níveis séricos de fosfato induzidas pela dieta conduzem ao aumento dos níveis de calcitriol em homens saudáveis.22,23 porque não havia informação disponível sobre os níveis de 25-hidroxivitamina D ou calcitriol, no entanto, esta hipótese requer um estudo mais aprofundado., Uma consideração final é que níveis mais elevados de fosfato sérico podem indicar compromisso da função renal, mesmo após ajuste para a TFG estimada, e que a gravidade da doença renal, em vez de níveis de fosfato per se, pode explicar a aparente associação entre níveis mais elevados de fosfato sérico e resultados clínicos adversos.Utilizámos uma equação baseada na creatinina sérica para estimar a função renal que é recomendada pelas autoridades12, mas que, no entanto, tem algumas limitações.,25,26 Apesar de nós não executar um padrão-ouro de medição de JOY, tais como iothalamate folga, nossos resultados foram semelhantes quando a alternativa índices da função renal foram utilizados e, após a exclusão das pessoas com evidência de imparidade JOY na linha de base, tornando menos provável que nossos resultados foram confundidos pela presença de insuficiência renal.os pontos fortes do nosso estudo incluem o seu tamanho relativamente grande e a utilização de um laboratório central para todas as medições bioquímicas., Além disso, foram feitas medições laboratoriais em indivíduos em jejum, o que provavelmente reduziu a variabilidade dos níveis séricos de fosfato entre os participantes.Por último, os resultados foram determinados de acordo com critérios pré-especificados por indivíduos que não tinham conhecimento dos níveis séricos de fosfato. No entanto, nosso estudo também tem algumas limitações que devem ser consideradas. Primeiro, porque esta foi uma análise observacional post hoc, não podemos descartar a possibilidade de confusão residual., No entanto, a hipótese de que os níveis séricos de fosfato estariam associados a resultados adversos foi formulada antes do início das análises, reduzindo o risco de conclusões espúrias. Além disso, ajustamos para múltiplos potenciais confluentes, incluindo características associadas aos níveis séricos de fosfato no conjunto de dados atual. Em segundo lugar, esta análise diz respeito a uma população selecionada de indivíduos com enfarte de miocárdio anterior que eram elegíveis para um ensaio aleatorizado e, portanto, podem não ser representativos da população em geral., Devem ser efectuados estudos adicionais para confirmar a existência de associação entre o fosfato e os resultados adversos noutras populações. Em terceiro lugar, não podemos excluir a possibilidade de que os nossos resultados tenham sido influenciados pela ingestão alimentar de fosfato e, assim, que os hábitos alimentares possam confundir a associação entre fosfato e resultados adversos. Em quarto lugar, o número de participantes e resultados, em alguns estratos (especialmente aqueles com fosfato sérico <2,5 mg/dL) foi pequeno, e alguns valores de probabilidade foram marginal de significância estatística., O pequeno número de indivíduos com níveis de fosfato sérico em mais altas e mais baixas categorias, provavelmente, contribuiu para o significante relação entre o fosfato sérico (como variável contínua) e resultado, porque os testes de tendência foram significativas quando fosfato foi tratada como uma variável categórica. Finalmente, apesar de nós não têm níveis de cálcio ionizado, o ajuste simultâneo para séricos de cálcio e albumina não afetar nossos resultados, sugerindo que os níveis de cálcio ionizado são susceptíveis de ser um importante confounder da relação entre o fosfato sérico e os resultados clínicos.,em conclusão, encontrámos uma relação independente entre níveis mais elevados de fosfato sérico e o risco de insuficiência cardíaca, acontecimentos cardiovasculares e morte por todas as causas em pessoas com enfarte do miocárdio anterior, a maioria das quais tinha níveis séricos de fosfato e função renal dentro dos limites normais. Dada a disponibilidade pronta e o baixo custo dos testes de determinação do fosfato sérico, este achado pode revelar-se clinicamente útil., São necessários estudos adicionais para determinar a explicação da associação entre o fosfato e os resultados clínicos adversos e para confirmar que esta relação está presente noutras populações.

notas