PMC (Português)

macrófagos associados ao Tumor (TAMs) são células residentes nos tecidos que diferenciam os monócitos em circulação no sangue periférico. Eles podem constituir a principal infiltração leucocítica encontrada dentro do estroma de muitos tipos de tumor., Embora os macrófagos nos tecidos normais estejam implicados na fagocitose de micróbios e na apresentação de antigénios às células T, as TAMs têm dois fenótipos opostos,eles podem eiterendorse processos proimunes e tumoricidas ou promover o crescimento do tumor e metástases através da supressão da imunidade e da promoção da angiogénese.O fenótipo das TAMs é regulado por quimioquinas e citoquinas específicas derivadas de tumores que polarizam os macrófagos para um fenótipo pró-imune ” M1 “ou imunesupressivo/proangiogénico “M2”., A dicotomoustanfenotipos podem explicar por que as TAMs podem provocar um mau prognóstico em alguns tumores, incluindo glioma e câncer de mama e um melhor prognóstico em outros, tais como câncer de estômago e cólon e alguns lungcancers da próstata e células não pequenas(Allavena et al., 2008; Tingle et al., 2002).A polarização macrófaga também é em parte regulada por hipoxia intratumoral, na qual as células mielóides infiltradas se acumulam e são estimuladas para segregar vários fatores imunossupressores e proangiogênicos (de Palma e Lewis, 2013; Qian e Pollard, 2010).

nesta questão do cancro CellCasazza et al., descrever um mecanismo de orientação dependente da Neuropilina-1 (Nrp1) através do qual os macrófagos entram em áreas hipóxicas para provocar funções proangiogénicas e imunossupressoras(Figura 1) (Casazza et al. 2013).Utilizando elegante ferramentas genéticas para interferir com Nrp1 função de TAMs em vários mouse tumor modelos demonstraram que a Semaphorin3A (Sema3A) medeia Nrp-1-dependente de sinalização de um PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat leva toVEGFR1 ativação em TAMsand sua posterior migração para hipóxico regiões., Notavelmente, embora os níveis de Sema3A e VEGF sejam ambos aumentados sob condições hipóxicas, Sema3A, mas não VEGF, foi suficiente para atrair TAMs.Eles testaram isso gerando TAMs com um mutante de ligação Sema3A do Nrp1 que ainda era capaz de se ligar ao VEGF. Estes macrófagos não conseguiu entrar em hipoxia regiões do tumor de forma semelhante ao Nrp1-KO TAMs.Assim TAMs foram posicionados no ambiente hipóxico, Nrp1 expressão foi reprimida;este terminada a migratórias resposta de TAMs para Sema3A.Curiosamente, a hipóxia-dependente Nrp1 repressão foi facilitada pela HIF2a –mediatedactivation oftheNF kB caminho., A perda de Nrp1 de comutação de Sema3A para a mediação de um PlexinA1/PlexinA4 mediada TAM prisão alienando VEGFR1 induzida por atração e aprisioná TAMs em hipóxico regiões (Figura 1).Como TAMs mudança de um anti – para um pro-tumoralphenotype após a associação com hipoxia ambientes, os autores, em seguida, perguntou como perda de Nrp1 em TAMs e sua posterior diferentes de posicionamento dentro de tumores iria afetar a propagação do tumor e progressão.,

Casazza et al., explored the function of Nrp1 on TAMs by creating conditional TAM-specificNrp1-knockout (KO) mice. Tumores pulmonares e pancreáticos ortotópicos,e tumores de um modelo de ratinho transgênico de câncer de mama, em ratos Nrp1-KO cresceu para apenas uma fração do tamanho de tumores em ratinhos wildtype (WT). Deficiência Nrp-1 em TAMs produziu tumores com quase o dobro do número de TAMs, provavelmente devido ao aumento da hipoxia tumoral.Surpreendentemente, no entanto, as Tam só se acumularam dentro das normoxicações., Além disso, apesar do aumento das TAMs, os tumores de fase final exibiram uma densidade reduzida de vasos e perfusão, sugerindo que as TAMs Nrp1-KO estavam comprometidas em suas funções angiogênicas em comparação com suas contrapartes WT. De facto, as TAMs isoladas induziram uma migração das células endoteliais e a formação capilar mais robustas em comparação com as TAMs Nrp1-KO. Além disso, as TAMs Nrp1-KO segregaram mais óxido nítrico, aumentaram a proliferação de Tcell e foram mais citotóxicas. Curiosamente, Casazza et al., verificou-se que o fenótipo “M1” TAM adquirido não foi endossado pela ausência de Pnr1 per se, uma vez que WT e Nrp1-Komacrofagos obtidos a partir da medula óssea foram igualmente capazes de alternar entre fenótipos proimmune e Imuno-supressivos após estimulação adequada in vitro. Uma outra deficiência de NRP-1 nas Tam não afectou o número de monócitos circulantes ou residentes, nem alterou a proliferação e apoptosisof macrófagos, impedindo a regulação dependente do aNrp1 do recrutamento ou diferenciação de monócitos/TAM., Em vez disso, estes estudos elegantes revelaram que o bloqueio do Nrp1 em TAMs era suficiente para manter as células num estado supressivo do tumor, prendendo apenas as células em áreas vascularizadas normoxictumor.estes estudos apoiam o conceito de “reprogramação” macrófago como uma abordagem suficiente e viável para revogar a angiogénese e restaurar a imunidade antitumoral mediada pelas células T., 2013). Além disso, Casazza et al. proporcionar uma nova oportunidade terapêutica para transformar o Tansagainst cancer modulando a sua localização intratumoral através da inibição do Nrp1.,Tal abordagem é vantajosa sobre aqueles que visam a infiltração total TAM como arneses as capacidades de supressão do tumor de Tam.estes estudos também têm aplicações clínicas importantes. Embora a erradicação de tumores historicamente bem sucedida tenha sido associada à necrose tumoral, vários estudos têm demonstrado que as drogas geradoras de hipóxia causam uma doença mais agressiva, em parte, acumulando mais imuno – supressivas células imunitárias inatas que facilitam a angiogênese, invasão tumoral e metástase., Os dados emergentes suportam a noção de que a normalização da vasculatura tumoral fornece efeitos benéficos que permitem um melhor fornecimento de drogas e um maior afluxo de células T.A recent study by Klug et al. demonstrou que a irradiação de doses baixas e a transferência de células T normalizaram a vasculatura tumoral e aumentaram o recrutamento de células CD8+ T e TAMs que expressaram níveis elevados do marcador M1 iNOS(Klug et al., 2013). Similarmente, Casazza et al. descobriu que a normóxia aumentou a secreção de óxido nítrico pelas TAMs e induziu a expansão das células T CD8+., Assim, a oxigenação do tumor também deve ajudar a redirectmacrophagedifferenciação para facilitar a imunidade anti-tumor. Além disso, visar o Nrp1 restringiria as Tam às áreas oxigenadas, mesmo durante terapias indutoras de hipoxia, incluindo a quimio e a radioterapia padrão.

os autores confirmam que a exposição das TAMs à hipoxia é um requisito para a sua aquisição de um fenótipo promotor de tumor; no entanto, não é claro se a hipoxia regula directamente a reprogramação do M2. A recent study by Laoui et al., sugere que a hipoxia desempenha um papel de suporte e não um papel direto na condução de funções M2 por TAMs (Laoui et al., 2013). Usando ratinhos prolily-4-hidroxilase 2-haplodeficientes, este grupo descobriu que a hipoxia tumoral reduzida resultou na expressão de TAM dos genes envolvidos na glicólise, angiogênese e metástase, e não em Marcadores M2 típicos, incluindo receptor de manose e arginase. Isto sugere que o eixo Nrp1 / Sema3A pode sinergizar com abordagens de reprogramação para fornecer melhores respostas anti-tumorais mediadas pela TAM.,

em apoio a estas hipóteses, o bloqueio do Nrp1 em modelos tumorais pré-clínicos tem sido encorajador, suprimindo tanto a angiogênese quanto o crescimento tumoral,e os ensaios clínicos estão atualmente em curso (Pan et al. Como o Nrp1 é expresso numa variedade de tipos de células para além das Tam, incluindo células endoteliais e tumores, será fundamental analisar se o mecanismo proposto por este estudo é ainda evidente quando a actividade Nrp1 é amplamente AB-rogada em modelos tumorais murinos e tumores humanos., A questão de saber se a Tamplocação e a actividade estão igualmente regulamentadas noutras patologias geradoras de hipoxia também justifica uma investigação mais aprofundada.Por exemplo, em um modelo de mouse de AVC cerebral, microglia e macrófagos foram encontrados para passar por uma polarização M2 imediatamente após o insulto isquêmico, mas eventualmente passaram por uma polarização M1 induzida por neurônios isquêmicos (Huang e Feng, 2013)., Verificou-se que as células polarizadas do M2 têm um efeito protector nos neurónios, enquanto que as células polarizadas do M1 promoveram a destruição neuronal; assim, a prevenção da Associação de microglia e macrófagos com áreas isquémicas pode manter os seus fenótipos neuronais protectores. Se validado, a manipulação do eixo Nrp1/Sema3A pode tornar-se um agente valioso para a isquemia e acidente vascular cerebral, para redireccionar a função macrófaga e melhorar o resultado do doente.