mecanismo de Acção
silimarina actua através dos vários mecanismos que se seguem (2,4): sofre uma circulação enterohepática e muda do plasma para a bílis, que se concentra finalmente em hepatócitos (Figura 2).,ymarin tem um esteróide estrutura; a Alteração da estrutura do hepatócito externa da membrana, que impede a entrada de xenobióticos na célula (envenenamento com cogumelo Amanita é um notável exemplo de como mecanismo); Eliminação de radicais livres e aumentando o celular de conteúdo de glutationa, o que leva à inibição da peroxidação lipídica; Outro mecanismo de ação da silimarina é modificar os transportadores e receptores das membranas celulares, tais como transportadores ABC (P-gp), organic anion absorção transportador peptídeos (OATP), bile salt export bomba, e TNF-α-dependente transportadores (2,4).,
aplicações
Hepatoprotecção
O fígado é o órgão chave do metabolismo e a excreção está continuamente e variadamente exposta a xenobióticos devido à sua posição estratégica no organismo. As toxinas absorvem a partir do tracto intestinal primeiro entrar no fígado, resultando em uma variedade de doenças hepáticas. Assim, as doenças hepáticas continuam a ser um dos graves problemas de saúde., A lesão hepática varia desde hepatite aguda até carcinoma hepatocelular, sendo causada por apoptose, necrose, inflamação, resposta imunitária, fibrose, isquemia, expressão genética alterada e regeneração (15). durante muitos anos, a silimarina foi utilizada como um”hepatoprotector”. Embora o mecanismo de acção não esteja completamente demonstrado, a silimarina tem propriedades antioxidantes, imunomodulatórias, antifibróticas, antiproliferativas e antivirais. A silimarina tem uma semi-vida curta e uma conjugação rápida no fígado e excreção principal na bílis., No controlo da inflamação hepática in vivo, deve ser utilizado com doses orais elevadas ou repetidas (16).
Como mencionado anteriormente, a silimarina hepatoprotective propriedades de eliminação de radicais livres e aumentando o celular de conteúdo de glutationa, que levam à inibição da peroxidação lipídica, aumentando a membrana estabilidade na exposição a xenobióticos, esteróides, como efeito, através do ajustamento da expressão nuclear e reduzindo a deposição de fibras de colágeno, como a silimarina inibe a conversão de stellate hepatócitos em miofibroblastos., Além disso, a silimarina/silibinina aumenta a síntese proteica ribossómica através da estimulação da ARN polimerase i (4). a silibinina inibe significativamente os níveis elevados de ARN mensageiro intra-hepático (ARNm) de IL-2, IL-4, IFN-γ e TNF-α. Também reduz os níveis de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase e suprimiu a apoptose nos hepatócitos (4,16).verificou-se que dois componentes da silimarina, silybin a e B são capazes de inibir a proliferação das células T e a secreção pró-inflamatória de citoquina de uma forma dose-dependente., Doses orais elevadas de silimarina em humanos têm inflamação hepática controlada na doença hepática crónica (16).
na doença hepática gorda não alcoólica( NAFLD), a elevação dos ácidos gordos livres circulantes e os seus níveis estão correlacionados com a gravidade da doença. Agentes que previnem ou diminuem a morte de hepatócitos devido a ácidos gordos livres podem ser um medicamento potencial para o NAFLD (17)., em experiências em animais, a silimarina e a silibinina estão indicadas como tendo efeitos protectores no fígado de rato ou ratinho contra a hepatotoxicidade na intoxicação aguda por etanol, tetracloreto de carbono, cisplatina, tioacetamida, tálio, D-galactosamina e acetaminofeno (10).o tratamento com extrato etanólico de sementes de silimarina (100 mg/kg p. c.) diminuiu significativamente as enzimas hepáticas no rato, ao utilizar contra danos hepáticos induzidos pelo tetracloreto de carbono (2 ml/kg p. c.)., Além disso, no ensaio oxidativo, o extracto de acetato de etilo da silimarina mostrou a maior parte dos melhoramentos no nível de glutationa e HDL/LDL (4,18).pré-tratamento de ratinhos machos com silimarina modulou a alteração do stress oxidativo, ciclo celular, rede citoesquelética, adesão celular, matriz extra–celular, inflamação, apoptose, sinalização celular e metabolismo intermédio induzido por pirogalol. Estes efeitos levaram à expressão diferencial de 79 genes/transcrições (27 up-regulated e 52 down-regulated) em comparação com o grupo tratado com pirogalol., Os resultados mostraram que os efeitos da silimarina podem ser devidos às suas múltiplas funções, bem como à sua actividade antioxidante (19).os resultados obtidos em estudos em animais e humanos revelaram as concentrações mais elevadas e, portanto, os mais efeitos da silimarina no fígado (16).
o desenvolvimento de fibrose é o principal resultado de infecções hepáticas crónicas que ocorrem frequentemente em imunecompetentes (16). A poliak et al (2007) demonstrou que a silimarina inibe a replicação de uma estirpe do genotipo 2a do VHC infeccioso (JFH1) em cultura celular de hepatoma (20)., Estes efeitos são o resultado de compostos de silimarina serem capazes de inibir a actividade da ARN polimerase dependente do ARN do VHC (21). Estão a ser realizados dois ensaios de fase II pelo Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa (NCCAM), que investiga a utilização da silimarina como tratamento da hepatite C (3).num outro estudo, a silimarina diminuiu os níveis de amiodarona e a fosfolipidose lisossómica induzida pela amiodarona no fígado (4).
foi demonstrado um papel primário para o MRP2, um transportador de membrana celular, na excreção biliar de conjugados de silimarina., A doença hepática crónica pode alterar a expressão hepática do MRP2. A silidianina é principalmente glucuronidada e depois excretada na bílis, sugerindo que pode ser utilizada como Sonda específica para substrato MRP2 (22).,no modelo de ratinho de doenças hepáticas alcoólicas que o stress oxidativo e a inflamação foram as principais causas da patogénese, observou-se que a silimarina apresenta efeitos hepatoprotectores produzindo o factor de necrose tumoral (TNF) e diminuindo a actividade da alanina aminotransferase (ALT) sérica, que inibe a peroxidação lipídica, e aumenta o teor intracelular de GSH (6).
Após o tratamento Oral com silimarina (50 mg / kg durante 30 dias) em ratos inverteu extensivamente as alterações do tecido hepático induzidas pela dietilnitrosamina e apresentou uma protecção relativamente completa (23)., a morte das células HepG2 ocorre por inibição da Akt cinase estimulada pela exposição ao palmitato e a silimarina previne esta inibição, uma vez que tem uma actividade hepatoprotectora diferente da sua propriedade antioxidante (17).
num ensaio clínico em doentes alcoólicos com cirrose hepática confirmada, a silimarina (150 mg / três vezes por dia) administrada durante dois anos e não foi observada qualquer influência da silimarina em caso de Sobrevivência e evolução clínica da doença em comparação com o grupo sham (6).,actualmente, a silimarina é utilizada principalmente como remédio para a intoxicação por Amanita (fungo do copo da morte) em que a silimarina desempenha um papel na hepatoprotecção através de mecanismos como a interrupção do ciclo entero-hepático α-amanitina, a prevenção da ligação da faloidina e Da α-amanitina às membranas dos hepatócitos e o antagonismo da membrana de Transporte Da α-amanitina (18,24). num relatório clínico retrospectivo de 205 doentes com intoxicação por amanita, não se observou fatalidade após a administração de silibinina intravenosa (20-50 mg/kg/peso corporal-dia) a 16 indivíduos (24)., Uma vez que os resultados têm sido contraditórios, a eficácia clínica da silimarina em doenças hepáticas crónicas ainda não foi demonstrada (25-26). prevenção e tratamento de cancros mecanismo da actividade citoprotectora da silibina relacionado com efeitos antioxidantes e de eliminação de radicais, bem como a interacção específica dos receptores e a modulação de uma variedade de vias de sinalização celular, por exemplo, NF-kappa B, supressão da sinalização EGFR-MAPK/ERK1/2 e sinalização IGF-receptor (9)., Além disso, o efeito anti-apoptótico da silimarina contra a irradiação UV foi revelado pela regulação dos genes supressores de tumores p53 e p21CIP1 (4,36).a silimarina demonstrou possuir propriedades anti-angiogénicas em diferentes tipos de cancros, que é um dos tratamentos básicos do cancro. Além disso, estudos anteriores demonstraram a actividade anti-angiogénica da silimarina e da silibina nas células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC), dependente da dose, através do mecanismo de diminuição do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e da secreção da metaloproteinase-2 (MMP-2) (1,6).,
Down-regulation de sinalização do EGFR por silimarina e a silibinina ocorre através de vários mecanismos, tais como a inibição da expressão de fatores de crescimento e secreção, impedindo a ligação do factor de crescimento e ativação de EGFR e a destruição de mitogenic procedimentos causando anti-câncer eficácia em células tumorais (37). esta inibição das vias sinalizadoras mitogénicas no carcinoma da próstata leva à alteração dos reguladores do ciclo celular, inibição do crescimento e carcinoma da próstata independente dos androgénios perda de células e expressão da proteína 3 (1) de ligação do factor de crescimento semelhante à insulina.,contudo, numerosas experiências in vitro e in vivo contendo modelos cancerígenos não revelaram diferenças significativas na actividade biológica entre a silimarina e a silibina (11).
malondialdeído resulta da peroxidação lipídica e conduz à formação de adutos do ADN MDA, que causa mutações de mudança de quadros como uma associação entre stress oxidativo e cancros humanos (38)., o tratamento com silimarina reduz consideravelmente a geração de adutos do ADN-MDA e marcadores séricos do carcinoma hepatocelular tais como alfa-fetoproteína, antigénio carcinoembryónico, aminotransferase, fosfatase alcalina, desidrogenase lactato, gama-glutamiltransferase e 5-nucleotidase (38).a resistência a múltiplos fármacos é um dos principais problemas de sucesso do tratamento do cancro, que está relacionado com a expressão da glicoproteína-P (P-gp) ou da proteína 1 associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP1)., A silimarina eleva a absorção e a biodisponibilidade de produtos farmacêuticos químicos, tais como a daunomicina, a vinblastina e a doxorrubicina nas células cancerosas por inibição da glicoproteína-P (P-gp), do portador do fármaco mediado pelo MRP1 e da proteína de resistência ao cancro da mama (BRCP) (4, 6, 9).a silimarina pode ser aplicada como co-tratamento com outros agentes quimioterapêuticos, enquanto a silybin é principalmente útil como substância hepatoprotectora contra o stress oxidativo induzido pela quimioterapêutica., Os efeitos inibitórios do crescimento da silibinina e a eficácia apoptótica também foram ilustrados no carcinoma da próstata cultura celular e células cancerígenas da próstata no rato (33).além disso, a silimarina inibe o aumento Da β-catenina, que irá suprimir a proliferação de células HepG2 do carcinoma hepatocelular. a β-catenina é um factor vital no complexo de adesão celular. Estimula o factor de transcrição das células T e desempenha um papel importante na regulação do processo oncogénico, bem como efeitos anti-apoptóticos em vários cancros., Por outro lado, o potencial de membrana mitocondrial das células HepG2 diminui com a silimarina, o que provoca a interrupção da permeabilidade das membranas, de modo que o citocromo C se transfere do espaço intermembranar para o citoplasma (11). embora a apoptose seja induzida pela p53 através da activação de genes pró-apoptóticos, os níveis de p53 aumentam com o tratamento com silimarina de uma forma dependente da dose, o que leva à libertação do citocromo C, activando muitos genes pró-apoptóticos, como o APAF-1 e a caspase-9., Assim, foi demonstrado que a silimarina tem o efeito inibidor do crescimento através da supressão da proliferação celular e da indução da apoptose (11). o efeito da silimarina foi testado em modelos de diabetes mellitus induzida por alloxan em ratos. Aloxan produz espécies reativas de oxigênio (H2O2, •O2 e * OH) (39), que ferem o tecido renal (40-41). A silimarina foi administrada 20 dias após 9 semanas de tratamento com alloxan e foi eficaz nas lesões dos tecidos renais., Tem efeitos antioxidantes através do aumento da expressão genética das enzimas antioxidantes e um número dos mecanismos de protecção mais importantes contra os danos dos radicais livres que contêm super óxido dismutase, glutationa peroxidase e catalase. Assim, a silimarina pode ser utilizada como medicamento para a terapêutica de nefropatia diabética (42).
stress oxidativo (ROS) reduz a filtração glomerular. O tratamento com silimarina ou vitamina E melhorou a alteração das concentrações de creatinina sérica nos cães tratados com gentamicina (43)., num outro estudo, a toxicidade renal induzida pela cisplatina e ifosfamida pode ser antagonizada pela silimarina sem reduzir a eficácia anti-tumoral destes fármacos (6, 44-45).
nitrilotriacetato férrico (Fe-neta) induziu nefrotoxicidade e cancro do rim, causando redox espécies activas de oxigénio reativo à produção de ferro e peroxidação lipídica (LPO) que podem danificar a membrana celular e moléculas como o ADN. A formação de 8-hidroxi-guanosina conduz a mutação no ADN (46). a silimarina tem efeitos de suporte na epo induzida pela Fe-neta., Esta protecção pode estar relacionada com as suas acções antioxidantes e de eliminação de radicais livres. NFkB (nuclear factor kappa B), provoca a ativação de inúmeras oncogênicos do processo, por exemplo, celular, inflamação, proliferação e inibição da apoptose através do reforço da expressão de jusante genes (óxido nítrico sintase, a ciclooxigenase 2 e citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6). Assim, a supressão do NFkB é conhecida como um plano útil para controlar os efeitos cancerígenos., A ativação da NFkB pode ser suprimida pela silimarina por causa de alguns estimulantes como éster de fobol, lipopolissacarídeo, ácido okadaico e ceramida. Estes resultados propuseram a silimarina como uma estratégia para o tratamento da carcinogénese renal devido à diminuição de alguns factores indutores do tumor em modelos animais (46). num estudo humano, a administração de silimarina (210 mg/dia) durante 8 semanas em doentes em diálise peritoneal inibiu os efeitos das citoquinas pró-inflamatórias, especialmente TNF (47).,
efeito inibitório do TNF, na eritropoiese e supressão da medula óssea através da prevenção da produção das unidades formadoras de colónias eritrocitárias (e-UFC), um precursor de desenvolvimento precoce de glóbulos vermelhos, causa problemas no estado hematológico em doentes com insuficiência renal avançada. Neste estudo, 40% dos doentes revelaram uma resposta significativa e as concentrações de hemoglobina aumentaram após 8 semanas de administração de silimarina. Como resultado, a silimarina pode ser suposta no tratamento de anemia inflamatória em doentes em diálise peritoneal (47).,efeito Neuronal utilização elevada de oxigénio, enormes quantidades de ácidos gordos polinsaturados, níveis elevados de iões de ferro livre e baixas defesas antioxidantes tornam o tecido cerebral vulnerável a lesões reactivas de espécies de oxigénio (48). A silimarina, quando administrada numa dose de 200 mg/kg/dia, reduziu fortemente a oxidação das proteínas no hipocampo e no córtex de ratos idosos em comparação com as mais jovens. a silimarina pode ser utilizada como um composto de escolha contra a doença de Alzheimer, no qual a oxidação das proteínas é uma ocasião precoce importante., De acordo com estudos anteriores, a silimarina tem actividades antioxidantes no sistema nervoso central, o que lhe permite entrar no SNC através da barreira hemato–encefálica (BBB) (48-51).
Administração de 200 mg/kg a silimarina também reduziu o rotacional de comportamento causado por 6-hydroxydopamine (6-OHDA) em hemi-parkinsonianos ratos e a substância negra nigra pars compacta neurônios foram protegidas contra a sua toxicidade, sugerindo uma dose-dependente neuroproteção efeito da silimarina contra 6-OHDA toxicidade, através de estresse oxidativo em declínio e por meio de um estrogênica caminho (52).,a silimarina também é capaz de elevar a concentração de alguns neurotransmissores no cérebro. Um estudo sobre o teste de natação forçada modificado em ratinhos utilizou extractos aquosos e etanólicos de silimarina. Os resultados mostraram que o extrato etanólico não teve efeito na duração da imobilidade dos ratos, enquanto o extrato aquoso diminuiu significativamente, concluindo que o extrato aquoso de silimarina tem efeito antidepressivo em modelos animais (53).,imunomodulação
com base num exame dos esplenócitos por método citométrico de fluxo, a silimarina reduziu significativamente o número de linfócitos T CD3+ e a população CD4+ com uma dose de 10 mg/kg. Neste estudo, os ratinhos foram expostos a diferentes doses de silimarina (0, 10, 50 ou 250 mg/kg, intraperitonealmente, uma vez por dia durante 5 dias). No grupo de dose mais baixa verificou-se um aumento na proliferação de linfócitos T induzidos pela fitoemaglutinina. Doses de 10 e 50 mg / kg de silimarina aumentaram a blastogénese linfocitária B induzida por LPS (lipopolissacárido) e reduziram a expressão de IL-2 e IL-4., No entanto, aumentou a expressão do TNF-α, iNOS, IL-1β e IL-6 mRNA, dependendo da dose. Como resultado, a exposição “in vivo” a doses baixas de silimarina suprime a função do linfócito-T e estimula as vias inflamatórias em doses mais elevadas (4). em outros estudos, a silimarina diminuiu significativamente a produção de IL-2 e interferão gama (IFN-γ) e bloqueou a translocação nuclear do factor de transcrição kB (NF-kB) que activa a transcrição IL-2., Pode concluir-se que a silimarina suprime a activação e proliferação de células T, particularmente por afectar as vias de activação ou translocação dos NF-kB (54).a silimarina pode aumentar a insulina sérica, reduzir a glucose sérica e aumentar as enzimas antioxidantes e a glutationa. assim como recuperar a função endócrina e a morfologia pancreática em modelos diabéticos (42).
além disso, silybin tem efeito quimioprotector e pode melhorar a função pancreática após exposição a agentes tóxicos que provocam danos (1, 41, 55-56).,o Alloxan é uma substância que provoca diabetes mellitus necrosando as células beta pancreáticas e produzindo radicais livres. O tratamento concomitante com alloxan e silimarina em ratos com diabetes mellitus induzida por aloxan impediu níveis elevados de glucose plasmática e danos nas células pancreáticas nos 3 dias seguintes à primeira dose de silimarina e 5 dias depois as alterações mencionadas foram completamente prevenidas. Resultante destes dados, a silimarina pode ser considerada como um fármaco potencial para o tratamento da diabetes (1).,as espécies reactivas de oxigénio podem danificar a estrutura da membrana celular e destruir as funções proteicas, especialmente as enzimas. A membrana dos eritrócitos é sensível à peroxidação lipídica em doentes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase, anemia falciforme e doença Da β-talasemia (57).,
de Acordo com um estudo sobre o modelo de cadeia de oxidação de lipídios e proteínas induzidas por células vermelhas do sangue, hemólise por 2, 2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), uma solúvel em água radical gerador, a silimarina, aumentou o tempo de latência de hemólise e estabilizou a membrana celular, reduzindo a taxa e o conteúdo total de glutationa perda de eritrócitos. Também diminuiu a concentração de radicais peroxil derivados do AAPH como um antioxidante quebrante em cadeia e um necrófago radical (57, 58).,num estudo, a ingestão de silimarina pode aumentar a concentração de paratormona na perda óssea induzida por ovariectomizados, que conduziu à espessura da trabecula do fémur e teve um efeito positivo na formação óssea. Os efeitos estrogénicos da silimarina conduzem ao aumento do peso uterino e da altura do endométrio, para além da hipertrofia do epitélio luminal. No entanto, a silimarina não teve efeitos estrogénicos no eixo hipotálamo/hipófise (sem efeitos nos níveis séricos de LH e FSH)., A dose não controlada de silimarina pode aumentar o risco de hiperplasia do endométrio (59).
efeito Protetor contra a toxina ambiental
Em um estudo com voluntários saudáveis, o efeito citotóxico de Benzo(a) pireno em células mononucleares periféricas, foi impedido por silimarina por meio de estabilização de membranas celulares, aumentando a relação GSH/GSSG, proporção, a restauração da glutationa enzimas de metabolização, eliminação de agentes produzidos a partir de peroxidação lipídica e oxidação de proteínas e funcional estimulação de enzimas antioxidantes como a catalase e a superóxido dismutase (60)., as formas disponíveis de cardo são cápsulas, comprimidos, tintura e solução intravenosa. A posologia em adultos em termos de hepatoprotecção é de 420 mg/dia de extracto (padronizado para 70-80% de silimarina) três vezes por dia durante 6 a 8 semanas. A dose de manutenção é de 280 mg/dia. A solução intravenosa é utilizada para o veneno de cogumelo ciclopeptídeo na dose de 33 mg/kg / dia durante aproximadamente 81, 67 H (5).,a aceitabilidade da silimarina é boa e apenas uma perturbação gastrointestinal ligeira e reacções alérgicas ligeiras, urticária, náuseas, cefaleias, dor nas articulações, comichão e sintomas laxativos ligeiros foram notificados. Em estudos em animais, foi referido que a silimarina não é tóxica e não apresenta sintomas com as doses orais máximas de 2500 e 5000 mg/kg. Foi também demonstrado que a silimarina não é teratogénica e não apresenta toxicidade post mortem (2, 5, 33).,como não houve toxicidade significativa da silimarina notificada em estudos no homem, esta substância pode ser utilizada com fármacos anti-tuberculose como suplemento à dieta (13). Embora a silimarina seja segura, pouco se sabe sobre o seu mecanismo de acção e interacções fármaco/alimento (3).