Discussão
Um número de drogas citotóxicas têm sido relatados para ser ligado a mão-pé síndrome, mas é mais frequentemente associada com 5-fluorouracil, PLD, docetaxel, capecitabina, vinorelbina, gemcitabine e sorafenib . PLD é uma forma de doxorrubicina encapsulada dentro de lipossomas peguilados. Isto altera a sua biodistribuição e prolonga a semi-vida da droga, o que resulta na diminuição dos efeitos tóxicos, especialmente a cardiotoxicidade ., O PLD está aprovado para o tratamento de doentes com cancro do ovário avançado, cancro da mama metastático e sarcomas dos tecidos moles.
a taxa de síndrome mão-pé associada ao PLD aumenta em comparação com os doentes a receber doxorrubicina convencional. A incidência da síndrome mão e pé associada ao PLD relatada por vários autores é de aproximadamente 50% para doentes com qualquer tipo de EPP, e de aproximadamente 20% para doentes com EPP de grau 3 e 4 , para uma dose de PLD de 50 mg/m2 de 4 em 4 semanas., Os dados disponíveis indicam, contudo, que uma dose de 40 mg/m2 de 4 em 4 semanas é actualmente considerada igualmente eficaz e menos tóxica, pelo que é a dose preferida .o EPP apresenta-se como uma erupção eritematosa dolorosa, frequentemente associada a edema, localizada nas palmas das mãos, dedos e plantas, ocorrendo 2 a 12 dias após a administração da quimioterapia. É precedido por disestesia. A erupção cutânea pode tornar-se aguda e ulcerosa, associada a dor intensa e interferência com as actividades diárias (quadro 11).,as características histológicas do EPP não são específicas e baseiam-se num pequeno número de doentes. Incluem degeneração vacuolar da camada basal, esponjiose ligeira, necrose dos queratinócitos, edema dérmico papilar, infiltrações linfohistiocíticas e separação parcial da epiderme da derme.infiltrados perivasculares compostos por linfócitos e eosinófilos são frequentemente observados na derme. Pode também haver evidência de escrrina escamosa siringometaplasia ou eccrina hidradenite neutrofílica., Biópsias de pele de 2 pacientes com PLD-associado EPI mostrou degeneração vacuolar da camada basal da epiderme, juntamente com leve infiltrado infiltração linfocitária da derme, hiperqueratose e queratinócitos apoptóticos. Os dados clínicos, electrofisiológicos e de biópsia sugerem que a neuropatia de fibras pequenas pode ser a causa de dor e disestesia .o mecanismo fisiopatológico dos EPI é uma área de investigação activa., Os fatores envolvidos podem ser a rápida divisão celular nas palmas e solas, forças gravitacionais, anatomia vascular peculiar a estas áreas e gradientes de temperatura nas extremidades distais, bem como o aumento da concentração de drogas nas glândulas eccrinas das palmas e solas.a investigação revelou o mecanismo provável de EPP em doentes tratados com PLD. Sabe-se que o PLD se localiza preferencialmente tanto no tumor como na pele, com testes pré-clínicos utilizando modelos murinos que detectam níveis mais elevados de PLD nas patas do que na pele ., Em outro estudo, a fluorescência PLD foi avaliada quantitativamente em humanos usando um microscópio dermatológico de varredura laser. Três horas após a administração do PLD, observou-se fluorescência na parte superior da pele do antebraço flexor, Palma, Sola, axila e testa de um doente do sexo masculino . Um sinal de fluorescência também foi detectado, nas profundezas das glândulas sudoríparas e orifícios das palmas das mãos, sugerindo que a droga é transportada pelo suor para a superfície da pele, talvez facilitada pelo revestimento hidrofílico do lipossoma., Uma vez na superfície da pele, observou-se que a droga era transportada em suor e penetrava no estrato córneo, que pode servir como reservatório, permitindo a penetração da droga nas camadas mais profundas da pele. Uma vez que a penetração ocorre, os radicais livres são formados e reagem com as células epidérmicas, levando a EPP. As áreas palmar e plantar são caracterizadas por um elevado número de glândulas sudoríparas de eccrina que secretam continuamente fluido e estão, portanto, em maior risco para EPP.,a ocorrência de EPP demonstrou estar relacionada com a dose e a exposição prolongada ao fármaco durante a perfusão intravenosa contínua, a ingestão diária, bem como a encapsulação lipossómica do PLD, que prolonga a semi-vida do fármaco. A utilização de mecanismos de arrefecimento, maior número de ciclos PLD, e a ocorrência de mucosite, neutropenia e neuropatia periférica são possíveis indicadores de EPP .apesar de os sintomas graves de grau 4 não serem comuns e os EPP não terem sido descritos como uma condição com risco de vida, podem ser incapacitantes e prejudicar a qualidade de vida do doente. Hackbarth et al., analisou o impacto das toxicidades dermatológicas na qualidade de vida dos pacientes. Os seus resultados mostraram que mais de dois terços dos doentes desenvolveram uma reacção dermatológica (62, 9%) e sentiram-se significativamente limitados na prossecução das suas actividades diárias. O EPP parece ter um efeito significativo na saúde geral, uma vez que aproximadamente 90% dos doentes com EPP de grau 3 se sentiram severamente limitados por este facto e aproximadamente 70% sentiram-se mesmo restringidos no exercício do seu trabalho ou noutras actividades diárias.,estes dados sugerem que EPP como efeito secundário da quimioterapia constitui um factor importante que limita a qualidade de vida dos doentes, como também é demonstrado no presente caso.
A gestão mais eficaz dos EPP é a interrupção do tratamento, aumentando o intervalo entre as administrações de medicamentos ou a redução da dose de PLD. Isto conduz normalmente a uma rápida diminuição dos sintomas, que geralmente desaparecem após 1-2 semanas.
a informação sobre o medicamento para DPLP recomenda a alteração da dose de acordo com a apresentação clínica e o grau de EPI, que é apresentado no quadro 11.,foram sugeridas diferentes medidas para evitar sintomas de EPP, tais como evitar fricção, pressão excessiva na pele e temperaturas extremas, e a aplicação de cremes . Uma variedade de cremes e emolientes tem sido mostrado não só para aliviar os sintomas de EPP grau 1, mas até mesmo para prevenir o desenvolvimento de sintomas, se usado cedo o suficiente. No entanto, a eficácia destas medidas não foi relatada em ensaios controlados e a ênfase é colocada no tratamento dos sintomas à medida que se manifestam e progridem.,agentes como o dimetilsulfóxido, esteróides orais e tópicos parecem ser eficazes para os sintomas de EPP de vários graus, mas nenhum deles foi avaliado por ensaios clínicos randomizados .existem numerosas notificações de casos de Utilização bem sucedida da piridoxina oral (vitamina B6) em doses até 800 mg por dia para o tratamento dos EPP causados por uma vasta gama de agentes. Num relatório de casos, a piridoxina 100 mg três vezes ao dia foi utilizada com sucesso para tratar EPP associado a PLD ., Em contraste com estes relatórios de casos, um grande estudo prospectivo, randomizado, de dupla ocultação, que avaliou a eficácia da piridoxina na prevenção do EPP associado à capecitabina não encontrou qualquer benefício . O creme piridoxina foi utilizado isoladamente ou em combinação com comprimidos de piridoxina para o tratamento de EPP, mas os dados são limitados . Os dados pré-clínicos em animais suportam a eficácia da piridoxina no EPP associado ao PLD . A utilização de piridoxina para EPI associado ao PLD não é bem suportada e não pode ser recomendada fora do contexto de investigação.,durante o tratamento com PLD, foi sugerido que o arrefecimento Regional através de pacotes de gelo nos pulsos e tornozelos seria eficaz . A teoria por trás disso é que o resfriamento resulta em vasoconstrição e, portanto, menos circulação de drogas para as extremidades distais, o que pode levar a menos extravasamento de drogas para o tecido circundante, com reduzida toxicidade cutânea como resultado. As temperaturas mais baixas podem também desempenhar um papel na estabilização da configuração lipossómica da doxorrubicina, levando a uma concentração reduzida de doxorrubicina nãoapsulada.Mangili et al., relate os resultados de um estudo prospectivo, observacional e não aleatorizado em doentes tratados com PLD para cancros ginecológicos. Os doentes receberam a aplicação de embalagens de gelo nas extremidades e icicles durante a perfusão PLD. Observaram uma redução estatisticamente significativa na incidência e gravidade dos EPP. Os seus dados sugerem que um intervalo de administração prolongado e a associação com outros agentes não reduzem a toxicidade cutânea enquanto os doentes a receber PLD com uma dosagem mais baixa apresentavam menos frequentemente síndrome mão-pé. A utilização de arrefecimento regional reduz ainda mais os sintomas.,
Embora a sua eficácia precisa ser provado, prospectivamente, controlado e randomizado de avaliação, os autores sugerem que a introdução da regional de refrigeração estratégia, juntamente com instruções corretas para pacientes em relação comportamental regras, poderia desempenhar um papel fundamental na redução da incidência de EPI.embora o arrefecimento regional pareça promissor para a prevenção de EPI, os dados não são suficientes para apoiar a utilização de rotina na prática clínica., De acordo com as recomendações consensuais de um painel internacional de peritos, publicado em 2008, a alteração da intensidade da dose é actualmente a abordagem mais eficaz e mais bem documentada para a prevenção da síndrome mão-pé . Com uma intensidade de dose PLD não superior a 10 mg/m2/semana (normalmente administrada como 40 mg/m2 de 4 em 4 semanas), a síndrome mão-pé é geralmente ligeira e facilmente controlada e não deve ocorrer EPP de grau 4., Embora ensaios clínicos controlados de fase III, de grande dimensão e aleatorizados, não tenham avaliado a eficácia da alteração da intensidade da dose no tratamento de EPI, os dados disponíveis e a experiência clínica sugerem que esta intervenção tem um impacto mais reprodutível na história natural e na gravidade da síndrome mão-pé induzida pelo PLD. Por conseguinte, a educação dos doentes relativamente aos sinais e sintomas precoces do EPP e à importância da prevenção e intervenção precoce através de abordagens de apoio são componentes essenciais na prevenção e gestão do EPP., Outras estratégias devem ser evitadas fora do contexto da investigação, uma vez que a sua eficácia não foi demonstrada em estudos de fase III. Mais investigação deve centrar-se na realização de investigação de fase III sobre prevenção e tratamento de EPI. Por exemplo, a piridoxina, o arrefecimento regional e os corticosteróides sistémicos têm apenas dados limitados para suportar a sua utilização e não podem ser recomendados sem o apoio de dados de fase III.