Glicopeptídeos
Glycopeptide antibióticos inibem peptidoglycan síntese das paredes celulares das GPOs. Anteriormente, a teicoplanina (usada principalmente fora dos EUA) e a vancomicina eram os únicos antibióticos glicopeptídicos. Agora, lipoglicopeptídeos (dalbavancin, oritavancin, e telavancin) foram adicionados ao armamentário antimicrobiano. A maior parte do nosso conhecimento da resistência aos glicopeptídeos provém de estudos clínicos e laboratoriais com vancomicina., O aumento do uso de vancomicina (como terapia oral para colite Clostridium difficile, como tratamento para infecções por S. pneumoniae resistentes à penicilina e o aumento do uso de glicopeptídeos na criação animal) tem sido associado ao aumento da resistência entre a GPOs.101
vancomicina liga-se ao C-terminus d-Ala-d-Ala dos precursores peptidoglicanos, bloqueando assim a sua adição à cadeia peptidoglicana crescente e impedindo as subsequentes etapas de transglicosilação e transpeptidação da biossíntese da parede celular., Como a vancomicina deve penetrar o peptidoglicano para atingir o seu alvo, e muitos resíduos de d-Ala-d-Ala estão presentes na parede celular, a vancomicina é uma droga relativamente ineficiente na obtenção de concentrações elevadas em torno dos seus alvos reais, porque as moléculas de droga também se tornam ligadas por alvos falsos no peptidoglicano.Este fenómeno contribui para uma actividade bactericida lenta. Os mecanismos de resistência à vancomicina identificados até à data são a modificação-alvo, a remoção do alvo susceptível e a diminuição da permeabilidade secundária às alterações da parede celular.,27.103
in enterococci, the van genes encode the resistance phenotype. Vários genes van (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) foram descritos e são caracterizados por valores elevados de CIM de vancomicina e teicoplanina, transferibilidade, localização genética no hospedeiro bacteriano (cromossoma versus transposon ou plasmídeo), expressão indutível ou constitutiva, e o alvo modificado produzido.27. 104 os genes van mais clinicamente relevantes permanecem vanA e vanB que conferem uma resistência indutível de alto nível (MIC ≥64 µg/mL) em E. faecium e E. faecalis., Os organismos que contêm vanA são de longe os mais comuns na Europa e nos EUA. Os operões vanA e vanB podem ser localizados em transposons, que são transferíveis por plasmídeos ou grandes elementos cromossômicos móveis.27 a transferibilidade dos genes vanA e vanB é a base para medidas de controlo de infecções para monitorizar e prevenir a propagação de enterococos resistentes à vancomicina (VREs). Os genes vanA e vanB codificam enzimas ligase que alteram o acil-d-Ala-d-Ala c-terminus do peptidoglicano lipídico II precursor do acil-d-Ala-D-Lac (lactato)., Esta ligação alterada resulta na Alteração do local de ligação da vancomicina e, portanto, cerca de 1000 vezes menor afinidade para o seu alvo.105 as enzimas são reguladas em um operando por um sensor de 2 componentes cinase e um par regulador de resposta (VanR-VanS) que responde a estímulos ambientais e mutações e é responsável por fenótipos de resistência indutíveis e constitutivos.106
resistência de baixo nível( MIC, 2-32 µg / mL), encontrada em Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus, e E. flavescens, é codificada pelos genes vanc1, vanC2, vanC3, respectivamente)., A substituição da acil-d-Ala-d-Ala por Acil-d-Ala-D-Ser resulta numa afinidade seis vezes mais baixa da vancomicina para o seu alvo precursor peptidoglicano.107 ao contrário de vanA / B, os genes de vanC são codificados cromossomicamente e não são transferíveis. Portanto, as espécies que contêm vanC não são consideradas “verdadeiras” VREs para fins de controlo de infecções.pode ocorrer resistência à vancomicina no S. aureus, incluindo o S. aureus resistente à vancomicina (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) e o S. aureus intermediário da vancomicina (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Isolado pela primeira vez em 2002, a VRSA foi confirmada 13 vezes nos EUA.,108 todas as estirpes de VRSA testadas possuem o gene da ligase vanA, provavelmente proveniente de um VRE Co-infectado ou Colonizador. Os factores de risco dos doentes com infecções por VRSA incluem idade avançada, fluxo sanguíneo comprometido para os membros inferiores, úlceras crónicas, história de terapêutica com vancomicina e Isolamento concomitante ou anterior de MRSA ou VRE, ou ambos.Até à data, a VRSA não foi encontrada em crianças.As estirpes VRSA têm valores de MIC elevados e são facilmente detectáveis através de testes de susceptibilidade antimicrobiana de rotina; as estirpes VISA têm MCM mais baixos, são heterogéneas e são mais difíceis de detectar.,o mecanismo de resistência das estirpes VISA parece ser uma parede celular mais espessa; os isolados VISA não transportam genes van.104 isolados de vistos tipicamente têm múltiplas mutações metabólicas, 102, 112 mas a única correlação estrita com o fenótipo VISA é uma parede celular espessada, como mostrado por microscopia eletrônica.113 esta parede celular espessada, que actua para sequestrar ou “clog” vancomicina no peptidoglicano, é postulada para reduzir a susceptibilidade.102,114 algumas populações de S., aureus contém células-filhas que mostram aumento da vancomicina de 1 a 4 µg / mL; este tipo é referido como visto heterorresistente (ou heterogêneo) (hVISA). Embora ainda “suscetíveis”, as subpopulações de hVISA podem proliferar e se tornar o clone dominante sob a pressão seletiva do uso de vancomicina.114 mutações passo-a-passo em certos loci (ou seja, os sistemas de 2 componentes GraR-GraS e VraR-VraS) podem levar a um fenótipo hVISA e, em seguida, a um verdadeiro fenótipo VISA.,Em comparação com os doentes com infecções da corrente sanguínea de MRSA, os doentes com infecções por hVISA têm tido mais dias de bacteremia, taxas mais elevadas de endocardite e osteomielite, e taxas mais elevadas de falência do tratamento com vancomicina, mas não há diferença nas taxas de mortalidade.115 a prevalência e o impacto clínico do fenótipo hVISA ainda são em grande parte desconhecidos porque a detecção de hVISA pode ser difícil e não é feita rotineiramente por laboratórios clínicos.Algumas GPOs são intrinsecamente resistentes à vancomicina, incluindo Erisipelotrix, Leuconostoc, Pediococcus e Lactobacillus.,Embora os precursores peptidoglicanos destes organismos terminem em d-Ala-d-Lac, os seus genomas não parecem conter genes homólogos a genes Van enterocócicos.Leuconostoc d-Ala-d-Lac ligases parecem ter evoluído independentemente das van ligases enterocócicas, talvez devido à abundância de lactato no ambiente para estes organismos.Desconhece-se o mecanismo da resistência à vancomicina em Erisipelotrix.,tal como os glicopeptídeos, os lipoglicopeptídeos (dalbavancin, oritavancin e telavancin) têm um núcleo heptapeptídeo, mas estes medicamentos têm cadeias laterais lipofílicas que fornecem actividade antimicrobiana adicional quando comparados com a vancomicina. Para além de inibir a síntese dos peptidoglicanos, a telavancina e a oritavancina alteram a integridade das membranas e aumentam a permeabilidade; a oritavancina também inibe a síntese do ARN.O gene vanA confere resistência à dalbavancina e à telavancina, mas não à oritavancina. Todos os lipoglicopeptídeos mantêm actividade contra VRE contendo vanB., Além disso, todos os lipoglicopeptídeos têm atividade contra a VISA, mas apenas a oritavancin é ativa contra a VRSA.