introdução
encefalite por Herpes simplex (HSE) é a causa mais frequente de encefalite esporádica necrotizante em adultos. No entanto, sua incidência na população em geral é baixa, de 1 a 2,5 por 1 milhão de habitantes por ano1–3. Mais de 90% dos casos de HSE são causados por herpes simplex virus (HSV) tipo 1, e os restantes casos são devidos a HSV tipo 21.,Sem tratamento, a mortalidade atinge 70%, e a maioria dos sobreviventes são deixados com algum tipo de sequela neurológicaa4.
Após a introdução da terapêutica de aciclovir intravenosa durante a década de 1980, o prognóstico de HSE melhorou significativamente e a mortalidade caiu para 6% -11% 1. O uso da reação em cadeia da polimerase (PCR) para o estudo HSV no líquido cefalorraquidiano (CSF) durante a década de 1990 melhorou ainda mais o prognóstico da doença, permitindo um diagnóstico e tratamento anteriores. Com efeito, a PCR tornou–se a técnica de referência para o diagnóstico imediato do HSE5-7., Apesar destas conquistas na pesquisa HSE, sequelas neurológicas permanecem comuns, afetando 44% a 62% das sobrevivências8.o objectivo deste estudo é descrever as características da HSE e os factores que influenciam o seu resultado numa série consecutiva de doentes adultos hospitalizados num hospital universitário nos últimos 15 anos.este é um estudo retrospectivo que inclui todos os doentes diagnosticados com HSE entre janeiro de 1992 e dezembro de 2006., Os 44 doentes inicialmente seleccionados foram diagnosticados com HSE de acordo com os critérios da Classificação Internacional da doença (ICD-9). Após a alta, todos os pacientes diagnosticados com HSE em nossa instituição foram acompanhados por sequelas neurológicas por um mínimo de 6 meses. Uma revisão completa da história clínica de cada paciente foi feita, e selecionamos apenas os pacientes que apresentaram tanto um perfil clínico consistente para HSE quanto um PCR positivo para HSV no LCR ou achados consistentes sobre neuroimagem cerebral., Os doentes com um perfil clínico consistente e PCR positivo para HSV foram classificados como HSE confirmado. Os doentes em que o teste CSF não estava disponível e os que eram PCR-negativos para o HSV foram considerados como tendo HSE provável. Foi estabelecido um perfil clínico consistente quando os doentes mostraram sinais ou sintomas consistentes com a disfunção do sistema nervoso central de início agudo ou subagudo, e um nível de consciência alterado ou febre. A PCR qualitativa para HSV foi realizada, quando disponível., Consistente de neuroimagem do cérebro foi estabelecida com a presença de hypodense imagens de tomografia computadorizada (CT), ou hiperintenso lesões nos lobos temporais e/ou orbitobasal região dos lobos frontais (unilateral ou bilateral) em T2 e FLAIR em imagens de ressonância magnética (MRI). O LCR foi considerado anormal se contivesse pelo menos um dos seguintes valores: mais de 4leucócitos/ml, mais de 0, 45 g/l de proteínas ou níveis de glucose inferiores a 40% dos registados no sangue., Um estudo electroencefalográfico (EEG) foi definido como positivo se mostrasse ondas lentas focais e/ou espigões e/ou espigões. Em última análise, 9 doentes foram excluídos porque não cumpriam os critérios de inclusão.foram registados dados demográficos, epidemiológicos e clínicos, bem como os testes de diagnóstico e o tratamento. Foram também registadas doenças debilitantes, definidas como a existência de diabetes mellitus, doença maligna, terapêutica imunossupressora, cirrose hepática ou insuficiência renal crónica., A insuficiência neurológica, medida com a escala de Rankin modificada (mRS), foi avaliada no descarregamento e 6 meses mais tarde9. Para identificar os factores que influenciaram o resultado, os doentes foram divididos em 2 grupos de acordo com os resultados da mRS: bons resultados (graus ⩽2) e maus resultados (graus ⩾3, incluindo morte).os dados são expressos como a média (intervalo) das variáveis quantitativas e como o valor absoluto ou percentagem das variáveis qualitativas. As análises univariadas foram calculadas utilizando o teste de Mann-Whitney U ou o teste χ2, conforme apropriado., Para a análise de fatores prognósticos, foram incluídos covariáveis mostrando uma associação estatística com o resultado na análise univariada. Um modelo de regressão logística de Cox foi usado para calcular as razões de probabilidade das variáveis independentes em relação ao prognóstico; os valores de p ⩽0.05 foram considerados estatisticamente significantes. A análise estatística foi realizada usando SPSS, versão 12.0.,foram incluídos resultados
35 doentes com manifestações clínicas consistentes com HSE: 24 PCR-positivos no LCR, definidos como HSE confirmado, e 11 com resultados consistentes de neuroimagem, definidos como HSE provável. A Idade Média foi de 53, 9±20, 4 anos. Nenhum dos doentes tinha experimentado um episódio anterior de HSE. A duração média dos sintomas atribuídos à HSE antes da hospitalização foi de 4, 9 (0-10) dias. As características demográficas e clínicas dos doentes e as características citoquímicas do LCR obtido aquando da admissão estão resumidas na Tabela 1.,a contagem de leucócitos
líquido cefalorraquidiano foi normal (1, 4 leucócitos / ml) em 8 (23%) doentes, e as concentrações de proteínas do LCR e glucose foram normais em 2 (5, 7%) doentes. Os componentes sanguíneos hematológicos e químicos de rotina determinados aquando da admissão foram desinformativos, com excepção da hiponatremia (sódio
mmol/l) presente em 13 (37%) casos, e da hipoalbuminemia (albumina sérica/l) em 10 (28,5%) casos.
no dia da admissão, a TC do cérebro foi realizada em todos os doentes, e os testes de PCR para HSV no LCR foram realizados em 26. A PCR no LCR não estava disponível para 9 doentes., Entre a admissão e o dia 26, o EEG e a ressonância magnética cerebral foram realizados em 32 e 27 doentes, respectivamente. Um diagnóstico confirmado de HSE foi estabelecido por ressonância magnética cerebral mais PCR em 24 doentes. Nos 9 doentes em que a PCR do LCR não estava disponível, o HSE provável foi diagnosticado por TC em 1 caso, e por IRM em 8. Nos 2 doentes em que a PCR do LCR foi negativa para o HSV, o diagnóstico de HSE provável foi feito por ressonância magnética. Os rendimentos de todos estes testes em relação ao tempo em que foram realizados são apresentados no quadro 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., O atraso médio entre a admissão hospitalar e o início da terapêutica com aciclovir foi de 13 horas. Vinte e três (65, 7%) doentes receberam medicamentos anti-epilépticos, como tratamento em 14 casos e como profilaxia em 9. A fenitoína numa dose de 18 mg/kg / dia foi o medicamento antiepiléptico utilizado em todos os doentes. Onze doentes (31, 4%) receberam tratamento para hipertensão craniana, 10 com dexametasona e o restante doente com manitol. Nove doentes (25, 7%) foram admitidos na unidade de cuidados intensivos (UCI) e 7 deles necessitaram de intubação orotraqueal para ventilação mecânica., Três pacientes morreram entre os dias 4 e 18 de hospitalização devido a hérnia cerebral (1 paciente), estado epiléptico (1 paciente) e hemorragia intracraniana (1 paciente), resultando em uma taxa de mortalidade de 8,6%. Os 32 doentes sobreviventes foram tratados com aciclovir intravenoso durante uma mediana de 14 (intervalo interquartil (IQR), 11, 75–18, 00) dias.
no momento da alta, 37% dos doentes tinham uma incapacidade moderada ou grave de acordo com a mRS (graus 3-5) ou tinham morrido (grau 6). Aos 6 meses, esta percentagem tinha caído para 22% sem quaisquer mortes adicionais., Os tipos de sequelas neurológicas são apresentados na Tabela 3.
Discussão
As características demográficas dos pacientes da presente série são semelhantes aos relatados em outros estudos, com uma idade média de cerca de 54 anos e uma ligeira predominância de males10. Em comum com outras séries, predominaram os sintomas temporais-frontais, com desorientação, alterações comportamentais, afasia e convulsões, refletindo o tropismo HSV para este nível anatômico 4, 10,11. Não foi encontrada predominância sazonal significativa de HSE, embora mais pacientes tenham sido admitidos no outono., Alguns estudos anteriores revelaram uma incidência mais elevada durante os meses de verão 1, 4.
O rendimento de diagnóstico da TC cerebral na admissão é baixo em HSE, com uma sensibilidade de cerca de 50%, como em nossos seriados12. Embora a TC cerebral subsequente aumente esta taxa de sensibilidade, a IRM do cérebro mostrou ser o teste de neuroimagem de escolha, com uma sensibilidade de 90% a 100%. Não recomendamos a repetição da TAC cerebral se a ressonância magnética estiver disponível 6, 10, 13., Embora a ressonância magnética do cérebro possa ser normal em 10% dos pacientes com HSE positivos à PCR,as novas técnicas de difusão reduziram consideravelmente esta percentagem e permitem a detecção precoce do dano cerebral 14, 15. Em todos os 24 doentes com manifestações clínicas consistentes e líquido cefalorraquidiano positivo para PCR, a ressonância magnética mostrou resultados patológicos, provavelmente porque esta técnica foi realizada mais tarde do que a tomografia cerebral. O EEG também pode ser útil em apoiar o diagnóstico precoce de HSE porque mostra maior sensibilidade do que a TC cerebral (embora sua especificidade seja menor)11., Em nossos pacientes, o EEG (realizado em média 2 dias após a admissão) foi normal em apenas 16% dos casos, reforçando assim a suspeita clínica e contribuindo para a avaliação de diagnóstico inicial, como também ocorreu em outros estudos11,16.o líquido cefalorraquidiano obtido na admissão mostrou uma contagem de leucócitos normal em 8 dos nossos doentes (23%). Em 5 deles, a PCR CSF para HSV foi positiva, e nos outros 3 (1 dos quais tinha um teste PCR negativo), a ressonância magnética do cérebro foi consistente com o diagnóstico de HSE., A presença de LCR normal no HSE, como foi encontrado em 2 dos nossos pacientes, só raramente foi relatada na literatura17. No entanto, conclui-se que os achados citológicos normais (e mesmo biológicos) CSF não descartam o diagnóstico de HSE, e terapia antiviral precoce deve ser iniciada se a suspeita clínica é elevada. Por outro lado, embora a presença de uma ligeira diminuição da concentração de Glicose no LCR tenha sido ocasionalmente descrita na literatura, uma diminuição acentuada deve fazer-nos considerar outras doenças 18.,
Como foi mencionado acima, PCR CSF para HSV é o método de diagnóstico de escolha, com uma sensibilidade de 98% e uma especificidade de 94%. Contudo, os resultados negativos da PCR devem ser interpretados de acordo com o suspeita clínica 18., Falso-negativo da PCR de resultados pode ocorrer quando o teste é realizado muito cedo ou muito tarde (nas primeiras 72 horas após o início dos sintomas, ou depois de 10 dias após o início dos sintomas), quando o tratamento antiviral foi administrado por mais de 7 dias, devido a presença de inibidores da PCR (hemoglobina porfirina ou heparina), ou devido a limitada sensibilidade do technique5,19. Os resultados de PCR falsos positivos devem-se geralmente à contaminação da amostra 20. Este teste deu negativo em dois dos nossos pacientes., Uma vez que estes dois doentes mostraram sintomas clínicos claramente consistentes e características sugestivas de IRM cerebral, foram considerados falsos negativos do teste. Assim, os nossos resultados sugerem que, em casos com elevada suspeita clínica, Tac cerebral inicial normal, e até PCR CSF negativo para HSV, o tratamento com aciclovir deve ser mantido até que os resultados normais da ressonância magnética cerebral sejam confirmados.
a taxa de mortalidade na presente série foi de 8,6%, semelhante à registada na literatura desde a introdução do teste PCR1., A utilização de PCR permitiu provavelmente detectar um maior número de formas menos graves e anteriores, reduzindo assim a mortalidade21. No entanto, as percentagens de sequelas neurológicas continuam a ser elevadas, tanto na descarga como aos 6 meses, com percentagens de 31% e 22%, respectivamente. Estas percentagens são um pouco mais baixas do que as relatadas em outros estudos, embora os tipos de sequelas sejam similares 4,8,10.
em nossos pacientes, prognóstico foi associado com a idade, níveis séricos de albumina na admissão, e número de dias com febre após o início do tratamento., Este último factor não está apenas associado à evolução do HSE, mas também pode reflectir a incidência de infecções nosocomiais nesta população. Os níveis de albumina sérica refletem o status nutricional geral dos pacientes, e os baixos níveis são conhecidos como um fator de prognóstico ruim em outras doenças; no entanto, tanto quanto sabemos, esta é a primeira vez que este achado foi observado na HSE., Em estudos maiores, os seguintes provaram ser fatores independentes para um mau prognóstico: idade, nível de consciência sobre a admissão, o Simplified Acute Physiology Score (SAPS II), altos títulos de DNA viral no PCR quantitativo, e a duração dos sintomas de encefalite, até ao início da treatment8,10,21. Entre todos estes factores de prognóstico, o único clínico que pode influenciar é o estabelecimento precoce de tratamento antiviral., Em nossa série, a maioria dos pacientes começou o tratamento com aciclovir no primeiro dia após a admissão, e pode ser por esta razão que um atraso no início do tratamento antiviral não teve uma influência significativa em nossos resultados.
na nossa série, 65, 7% dos doentes receberam tratamento antiepiléptico e 31% receberam tratamento para edema cerebral, a maioria com dexametasona., Embora o uso de corticóides no HSE tenha dado origem a controvérsia e não tenha sido randomizado, estudos prospectivos foram realizados nesta linha, o tratamento corticóide é actualmente considerado seguro e eficaz nestes pacientes 22. Esta é também a nossa opinião, desde que a sua utilização se limite aos primeiros dias do tratamento.uma limitação do presente estudo é a sua concepção retrospectiva. Certos aspectos não puderam ser analisados, como o nível de consciência medido pela escala de coma de Glasgow. Só podemos estabelecer se o nível de consciência era normal ou anormal., Como a PCR para o HSV produziu resultados falsos negativos em alguns pacientes, incluímos pacientes com PCRs negativos apenas se as características clínicas e neuroimaging fossem consistentes com o HSV. Com este projeto, conseguimos estimar a frequência de resultados falsos negativos para o HSV em nosso centro (sensibilidade, 92%; Tabela 2).em conclusão, num doente com manifestações clínicas sugestivas de HSE, os resultados normais da TC cerebral e até mesmo os resultados normais do LCR não indicam necessariamente que o tratamento precoce com aciclovir não deva ser iniciado., Devido ao facto de o estado negativo do HSV na PCR não ser absolutamente fiável e de um atraso no tratamento adequado para o HSE poder ter consequências graves, quando os dados clínicos são consistentes com o HSE e não é considerado nenhum diagnóstico alternativo, recomendamos a continuação do tratamento com aciclovir até que os resultados normais da ressonância magnética cerebral sejam confirmados. Por último, a detecção de baixas concentrações de glucose no LCR obriga-nos a considerar outras possibilidades de diagnóstico.