Autossômica recessiva congênita glacial é causada por mutações no CYB5R3 gene. Este gene fornece instruções para fazer uma enzima chamada citocromo b5 redutase 3. Esta enzima está envolvida na transferência de partículas carregadas negativamente chamadas elétrons de uma molécula para outra. Duas versões (isoformas) desta enzima são produzidas a partir do gene CYB5R3., A isoforma solúvel está presente apenas nos glóbulos vermelhos e a isoforma ligada à membrana encontra-se em todos os outros tipos de células.cada molécula de hemoglobina contém quatro átomos de ferro, que são necessários para transportar oxigénio. Em glóbulos vermelhos normais, o ferro na hemoglobina é ferroso (Fe2+), mas pode se tornar espontaneamente férrico (Fe3+). Quando a hemoglobina contém ferro férrico, é metemoglobina. A isoforma solúvel do citocromo b5 reductase 3 muda o ferro férrico de volta para o ferro ferroso para que a hemoglobina possa fornecer oxigênio aos tecidos. Normalmente, os glóbulos vermelhos contêm menos de 2% de meta-hemoglobina.,a isoforma ligada à membrana é amplamente utilizada no organismo. Esta isoforma é necessária para muitas reações químicas, incluindo a decomposição e formação de ácidos graxos, a formação de colesterol, e a decomposição de várias moléculas e medicamentos.mutações genéticas
CYB5R3 que causam metemoglobinemia congénita autossómica recessiva tipo I reduzem tipicamente a actividade ou a estabilidade enzimática. Como resultado, a enzima não pode mudar eficientemente ferro férrico para ferro ferro ferroso, levando a um aumento de 10 a 50 por cento na meta-hemoglobina dentro dos glóbulos vermelhos., Este aumento na meta-hemoglobina e a correspondente diminuição na hemoglobina normal reduz a quantidade de oxigénio fornecida aos tecidos. A actividade enzimática alterada afecta apenas os glóbulos vermelhos porque outras células podem compensar uma diminuição da actividade enzimática, mas os glóbulos vermelhos não podem.mutações
que causam metemoglobinemia congénita recessiva autossómica tipo II geralmente resultam numa perda completa da actividade enzimática. As células não podem compensar a perda completa desta enzima, o que resulta num aumento de 10 a 70 por cento na meta-hemoglobina dentro dos glóbulos vermelhos., Este aumento na meta-hemoglobina e a correspondente diminuição na hemoglobina normal leva à cianose. A falta de atividade enzimática em outras células leva à neurológicas características associadas com o tipo II. Os pesquisadores suspeitam que os problemas neurológicos causados por deficiência de ácidos graxos e formação de colesterol, o que reduz a produção de uma substância gordurosa chamada mielina. A mielina
isola as células nervosas e promove a rápida transmissão dos impulsos nervosos., Esta redução da capacidade de formar mielina (hipomielinização) leva a uma perda de células nervosas, particularmente no cérebro. A perda destas células contribui provavelmente para os distúrbios da encefalopatia e do movimento característicos da metemoglobinemia congénita recessiva autossómica tipo II.