Discussion
The cases were collected using multiple determinaction. Houve apenas um serviço regional de genética em que não foi possível recolher dados do serviço clínico ou laboratorial, embora os casos desta área tenham sido recolhidos através de outras fontes. Como resultado, acreditamos que alcançamos um alto apuramento, embora existam várias fontes potenciais de viés relacionadas com o projeto do estudo e a coleção de casos.,em primeiro lugar, a recolha retrospectiva de dados resulta numa infalibilidade inevitável de casos mais antigos no estudo, especialmente aqueles que morreram e já não estão sob os cuidados dos serviços de Genética Clínica. Muitos laboratórios se mudaram para sistemas de banco de dados de computadores no final da década de 1980 para o início da década de 1990 ou mudaram os sistemas nos últimos 10 anos. Isso pode levar a dificuldades na recuperação de registros antigos e a quantidade de dados perdidos varia entre os centros. Isto será responsável por parte da crescente verificação ao longo do tempo vista na Fig. 1.,em segundo lugar, os casos mais antigos tinham mais probabilidade de ter cariotipos não polidos. Sem breakpoints, estes casos não poderiam ser atribuídos ao grande ou pequeno grupo de deleção e por isso eles não foram incluídos nesta parte da análise. Este problema foi superado em alguns casos por um estudo clínico paralelo durante o qual os participantes tiveram análises cromossômicas repetidas no Laboratório de citogenética de North Trent. Este cariótipo forneceu um ponto de paragem mais preciso em 12/47 casos, mas também alterou o ponto de paragem em 19/47 casos, embora apenas oito deles tenham mudado de um grupo de tamanho de exclusão para outro.,além das distorções introduzidas pelo projeto do estudo, haverá verdadeiras alterações na verificação clínica e mortalidade ao longo do tempo. As melhorias na análise dos cromossomas e o advento dos peixes permitiram a detecção de crianças com deleções pequenas ou submicroscópicas. Esperaríamos que isso aumentasse o número de diagnósticos, tanto retrospectivamente como logo após o nascimento, e a proporção de crianças com pequenas supressões., A Fig 2 mostra que, embora tenha havido um aumento constante no aparente nascimento de incidência, o número de casos diagnosticados por ano aumentou drasticamente na década de 1990. Não é possível deduzir o número de verdadeiramente submicroscopic exclusões do cariótipo relatórios, desde o PEIXE é muitas vezes usado para confirmar o diagnóstico, mesmo quando a exclusão é cytogenetically visível, mas o advento dessa nova tecnologia, é claro que o impacto sobre o número de pequenas deleções diagnosticada., Houve também um aumento no número de deleções distais, refletindo o aumento da conscientização sobre o fenótipo, uso de serviços genéticos e melhorias na resolução citogenética. Apesar do número de diagnósticos retrospectivos, as crianças com pequenas supressões tendem a ser mais jovens do que aquelas com grandes deleções. O risco global de morte em pequenos e grandes grupos deletados foi ajustado para a idade de modo a ter em conta este factor de confusão.além disso, os casos com delecções distais são mais prováveis de serem diagnosticados do que pequenas delecções., Isso ocorre em grande parte porque eles são facilmente identificados na análise citogenética de rotina. Dois estudos recentes descobriram que as crianças com grandes deleções são mais propensos a ter grandes anomalias congênitas que podem aumentar ainda mais a verificação nestes casos.,1011 Enquanto pode parecer que a morte e uma resultante de necropsia vai aumentar a probabilidade de diagnóstico em casos com grandes exclusões, o pequeno número de diagnósticos feitos mais de um ano após o nascimento da coorte que tinha morrido (2/37, 5%), se comparados com o ao vivo de coorte (23/96, de 24%) indica que alguns casos podem morrer antes de um diagnóstico é alcançado. Isto irá, em certa medida, diminuir o viés relativo para o diagnóstico de grandes deleções.,por outro lado, as crianças com delecções pequenas ou submicroscópicas são menos susceptíveis de serem diagnosticadas, uma vez que as suas delecções podem não ser detectadas na ausência de suspeita clínica. Os clínicos podem não reconhecer o fenótipo mais suave que pode estar associado a estas deleções, originalmente descritas como síndrome de Pitt-Rogers-Danks. Como este estudo mostra que as crianças com pequenas deleções têm uma mortalidade menor, isso resultará em uma sobrestimação da taxa de mortalidade verdadeira.por último, os temas do estudo reflectem os cuidados médicos nos últimos 35 anos, que se alteraram drasticamente., Esperaríamos uma verdadeira melhoria na morbilidade e mortalidade como resultado, com as crianças mais jovens refletindo com mais precisão a sobrevivência atual. Com isso em mente, a proporção de crianças nascidas entre 1989 e 1998 que morreram foi calculada (29,1%) e é de fato semelhante ao total da coorte (27,8%), embora isso em parte reflete o aumento da verificação ao longo deste período., É possível que os avanços no pré-natal, detecção de múltiplas anomalias congênitas e a qualidade do pré-natal, a análise dos cromossomas pode ter levado a uma redução no número de nados-vivos com múltiplas anomalias congênitas ou grande cromossomo exclusões, mas seria de esperar que o impacto sobre a mortalidade para ser pequena.
Este é o primeiro levantamento em larga escala deste tipo para WHS e, como resultado, fornece uma estimativa mais precisa da incidência mínima de natalidade do que foi anteriormente disponível (aproximadamente 1 em 96 000)., Este valor será uma subestimação da verdadeira incidência, uma vez que não é possível obter uma verificação completa dos casos diagnosticados e alguns casos permanecerão não diagnosticados pelas razões discutidas.embora este estudo mostre uma melhoria na mortalidade nos primeiros dois anos de vida de 34% 4 a 21%, nos últimos 24 anos, mudanças mais significativas são observadas quando o tamanho da deleção é levado em conta. Estes resultados mostram que as crianças com grandes supressões têm um risco global elevado de morte em comparação com as crianças com pequenas supressões (51,5% v 9.,7%) e isto é confirmado por um rácio de probabilidades ajustado pela idade de 5, 7 (IC 95%=1, 7-19, 9).
As curvas de sobrevivência mostram que, após a idade de dois anos, o número de mortes diminui drasticamente. As crianças que atingem os 2 anos de idade terão vivido durante este período de alto risco e terão uma perspectiva significativamente melhorada. A elevada taxa de mortalidade infantil (17%) não é surpreendente quando se consideram as causas de morte mais comuns. Em 17/32 (53,1%) casos, a morte foi o resultado de anomalias congênitas, anoxia de nascimento, ou a retirada do suporte de cuidados intensivos neonatais após o diagnóstico., Além disso, estas crianças são propensas a infecções respiratórias graves na primeira infância. Das crianças que morreram como resultado de infecções do tracto respiratório, 5/7 eram menores de 2 anos de idade. Nenhuma das crianças sobreviventes tinha um ponto de paragem mais próximo do que o p15, sugerindo que supressões maiores são incompatíveis com a vida.não é possível identificar a razão para o elevado risco global de morte em grandes casos de supressão deste estudo. Estudos recentes, no entanto, descobriram que as crianças com grandes deleções são mais propensos a ter grandes anomalias congênitas., Estes não só têm uma morbilidade e mortalidade significativas em seu próprio direito, mas também aumentam a susceptibilidade do sujeito à infecção. Isto suportaria a proposição de que o WHS em um exemplo de uma verdadeira síndrome de eliminação de genes contíguos, sendo a teoria alternativa hemizigotia ou mutações em um único gene.2627
As curvas de sobrevivência para casos de deleção de novo e translocações sugerem que a sobrevivência é mais pobre nas translocações, o que pode ser devido ao efeito da trisomia co-existente., A diferença entre as duas curvas de sobrevivência não foi estatisticamente significativa, pelo que não é possível tirar conclusões clinicamente úteis destas observações.os dados sobre a esperança de vida e a causa da morte são importantes para os médicos e as famílias. Eles muitas vezes fazem parte da informação dada aos pais quando seu filho é diagnosticado pela primeira vez com um transtorno cromossômico. Uma previsão de baixa expectativa de vida pode influenciar decisões sobre ressuscitação e também ligação entre pai e filho., É desejável que esta informação seja actualizada e abrangente, mas isso é muitas vezes difícil em raras condições. Esta informação servirá de guia útil aos médicos quando discutirem a esperança de vida com os pais. Isso permitirá que um médico seja mais otimista sobre a expectativa de vida de uma criança se eles têm uma pequena deleção e não grandes anomalias congênitas. Deve, portanto, ser utilizado em conjunto com uma avaliação da situação clínica da criança, incluindo investigações cardíacas e renais, quando clinicamente indicado.