A deficiência de vitamina D durante a gravidez e o seu impacto sobre o feto, o recém-nascido e na infância | Revista Paulista de Pediatria (Edição em inglês)

Introdução

a deficiência de Vitamina D (VDD), é identificado como um problema de saúde pública em muitos países, e as mulheres grávidas têm sido identificadas como um grupo de alto risco, entre os quais a prevalência de VDD, varia entre 20% e 40%.,Embora se reconheça que a suplementação com vitamina D (DIV) é eficaz na prevenção da DVD, muitas crianças nascem com esta deficiência, levantando questões sobre como e por que a DVD afeta a gravidez, o feto e a saúde do recém-nascido.2

O aumento do número de estudos sobre este assunto mostra resultados contraditórios na associação entre os níveis de 25(OH)D na gravidez e os efeitos adversos na saúde materna e fetal, tanto esquelética como não esquelética (doenças auto-imunes, doenças cardiovasculares, diabetes e certos tipos de cancro através da “impressão fetal”).,3 assim, é aconselhável rever o VDD nas mães e seus filhos para que possam ser implementadas estratégias para prevenir o VDD na gravidez e lactação, a fim de prevenir seu impacto no feto, no recém-nascido e na infância, visando uma possível redução no desenvolvimento futuro de doenças crônicas na idade adulta.

método

base de dados PubMed foi utilizada para a seleção dos artigos utilizados nesta revisão, e o período de pesquisa avaliado incluiu os últimos 20 anos., Os seguintes termos de pesquisa foram usados: status VitD sozinho e em combinação com as palavras: Gravidez, Saúde da descendência, resultados da criança, programação. Entre os estudos identificados, foram excluídos relatórios de casos e estudos de intervenção sem aleatorização. Foram selecionados artigos originais, artigos de revisão e consensos com alto nível de evidência de decisões clínicas relacionadas ao VDD no que diz respeito à saúde das mulheres grávidas e seus filhos., Além disso, selecionamos artigos que avaliaram a influência da ViD nos mecanismos epigenéticos de programação fetal de doenças crônicas na idade adulta, com foco nos últimos trabalhos. Por conseguinte, foram escolhidos os artigos mais relevantes de acordo com os objectivos desta revisão.

fisiologia e metabolismo da vitamina D

existem duas fontes de DIV para os seres humanos. Um exógeno é fornecido pela dieta na forma de vitaminas D2 e D3., Na produção endógena, o colecalciferol (D3), A principal fonte de ViD, é sintetizado na pele pela acção da radiação ultravioleta B (UVB) através da fotólise do 7-desidrocolesterol e transformado em vitamina D3. Exposição suficiente à luz solar ou radiação UVB é de até 18 UI/cm2 em 3 horas. Este processo ocorre em duas fases: a primeira ocorre nas camadas profundas da derme e consiste na conversão foto de 7-desidrocolesterol em pré-vitamina D ou pré-calciferol (Fig. 1).,4

Na segunda fase, há uma química isomerização dependendo da temperatura do corpo, e a pré-vitamina D lentamente e progressivamente se transforma em vitamina D3, que tem alta afinidade para a ViD proteína transportadora (PAD), e a pré-vitamina D, com menor afinidade de ligação, permanece na pele.4 ao atingir a rede capilar da pele, ViD é transportado para o fígado e liga-se com DBP, onde inicia a sua transformação metabólica.4

os dois tipos de IDV são submetidos a um processamento complexo que se torna metabolicamente activo.,Inicialmente, a pré-hormona é hidroxilada no fígado na posição de carbono 25 através da acção da vitamina D-25-hidroxilase 1α (1-OHase), que constitui um sistema enzimático dependente do citocromo P-450 (CYP27B) presente em microssomas hepáticos e mitocôndrias, e origina 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), A forma mais abundante de ViD.A sua concentração sanguínea média é de 20-50ng / mL (50-125nmol/L) e tem uma vida média de aproximadamente 3-4 semanas.,4 estima-se que o seu pool circulante esteja em equilíbrio dinâmico com reservas de 25(OH)D (músculo e tecido adiposo), o que torna os níveis sanguíneos um indicador fiável do estado das reservas de div no corpo.4 em circunstâncias normais, a percentagem de conversão em 25(OH)D é baixa, com uma distribuição de quase 50% nos compartimentos adiposo e muscular. Quando há excesso de ingestão de ViD, a maior parte é armazenada nos depósitos de gordura.,4

Como a 25(OH)D tem baixa atividade biológica, é transportado para os rins, onde sofre a segunda hidroxilação e, em seguida, as formas activas são obtidos: calcitriol (1α-dihydroxyvitamin D) (DE 1,25(OH)2D) e 24.25-dihydroxyvitamin D (24.25(OH)2D), através da respectiva ação de enzimas 1-OHase e vitamina D-24-hydroxylase (24-OHase) presente nas mitocôndrias de células de proximal complexa de túbulos.,5

PAD e 25(OH)D, são filtrados pelo glomerulus e absorvido no túbulo proximal pela lipoproteína de baixa densidade de receptores, que regula a absorção de 25(OH)D-PAD complexo dentro das células dos túbulos e a subsequente hidroxilação para 1,25(OH)2D.4

1-OHase também é encontrada em outros tecidos que expressam ViD receptores, tais como a placenta, dois-pontos, ativado células mononucleares e osteoblastos, o que poderia produzir de 1,25(OH)2D com local autócrina ou parácrina função.Vários factores regulam os níveis de 1.,25 (OH)2D: 1-OHase, cuja hidroxilação é activada pela paratormona (PTH), e calcitonina, que é inibida pelos níveis séricos de cálcio, fósforo e 1,25(OH)2D em si, e cuja vida média é de 15 dias.6

os níveis sanguíneos de fósforo têm uma acção directa, SEM a intervenção da PTH, e a hipofosfatemia aumenta a produção de 1, 25(OH)2D.,além de a ação principal da ViD na manutenção dos níveis fisiológicos de cálcio e fósforo, capaz de permitir o metabolismo, a transmissão neuromuscular e a mineralização óssea, a presença de ViD receptores no osso, medula óssea, de cartilagem, o folículo de cabelo, tecido adiposo, glândula adrenal, cérebro, estômago, intestino delgado distal do túbulo renal, cólon, pâncreas (células B), fígado, pulmão, músculo, ativado B e linfócitos T, coração células vasculares, células musculares lisas, gônadas, de próstata, de retina, timo e glândulas tireóide tem sido descrita, que reforçam tão diversos e importantes ViD funções (Fig., 2).5Figure 3 resume os mecanismos envolvidos no controlo dos níveis séricos de cálcio e fósforo.7 factores de risco para a deficiência de ViD a principal fonte de ViD para crianças e adultos é a exposição à luz solar, pelo que a principal causa de VDD é a diminuição da sua produção endógena. Qualquer factor que afecte a transmissão da radiação UVB ou interfira com a sua penetração na pele irá determinar a redução de 25 (OH)D.,e a mesma quantidade de ViD, do que os indivíduos com pele clara

A segunda causa é a diminuição da ingestão de ViD, como poucos alimentos contêm quantidades elevadas de ti (azul de peixe, gema de ovo)., A ingestão da vitamina pode ser aumentada com produtos fortificados, como produtos lácteos, embora a quantidade de DIV que eles fornecem pode ser insuficiente para um estado adequado de Div.8

obesidade também pode ser associada a VDD, porque sendo uma vitamina lipossolúvel, a ViD é sequestrada pela gordura corporal. Outro fator é a má absorção de gorduras, como ocorre com o uso de agentes quelantes do ácido biliar (colestiramina), na fibrose cística, doença celíaca e doença de Crohn, entre outros.,8 Também, anticonvulsivantes, glicocorticóides e medicamentos usados no tratamento do HIV pode levar a VDD, aumentando a expressão hepática do citocromo P-450 e o catabolismo de 25(OH)D. severa insuficiência hepática, doença granulomatosa crônica, certos linfomas e hipoparatireoidismo primário, os pacientes têm aumento do metabolismo de 25(OH)D em a 1,25 (OH)2D, e assim, um alto risco de VDD.Deficiência de vitamina D na gravidez e programação fetal durante a vida fetal, os tecidos e órgãos do corpo passam por períodos críticos de desenvolvimento que coincidem com períodos de rápida divisão celular.,9 programação Fetal é um processo através do qual um estímulo ou insulto, durante um determinado período de desenvolvimento, teria efeitos ao longo da vida.Este termo é usado para descrever os mecanismos que determinam a adaptação fetal às mudanças que acompanham a interação gene-ambiente durante períodos específicos de desenvolvimento fetal.Foi demonstrado que as exposições nutricionais e ambientais durante estes períodos de vida sensíveis podem influenciar o crescimento fetal e o desenvolvimento das funções fisiológicas dos órgãos e sistemas., Mudanças permanentes em muitos processos fisiológicos desta programação podem modificar os padrões de expressão dos genes, com conseqüente influência nos fenótipos e funções (mecanismos epigenéticos).Assim, quanto mais perto da fertilização estas mudanças ocorrerem, maior será o potencial de mudanças epigenéticas e sua correspondência em recém-nascidos para ocorrer em resposta a mudanças ambientais. Estas alterações na placenta / embrião / feto fornecem uma explicação plausível para o conceito de origem fetal de doenças adultas.,12

atualmente é reconhecido que a nutrição no início da vida e outros fatores ambientais desempenham um papel fundamental na patogênese e predisposição para doenças, que parecem propagar-se às gerações subsequentes. As modificações epigenéticas estabelecem uma ligação com o estado nutricional durante períodos críticos de desenvolvimento e causam alterações na expressão genética que podem levar ao desenvolvimento de fenótipos de doenças.Dados recentes indicam que os nutrientes podem modificar a programação imunológica e metabólica durante períodos sensíveis de desenvolvimento fetal e pós-natal., Assim, os padrões de alimentação modernos poderiam aumentar o risco de desregulação imunológica e metabólica associada ao aumento de uma vasta gama de doenças não-comunicáveis.11 entre esses nutrientes, a ViD é enfatizada, e seus efeitos na programação fetal e regulação genética podem explicar por que ela tem sido associada com muitos benefícios para a saúde ao longo da vida.,8,14,15

parece ser uma janela de desenvolvimento inicial da vida podem moldar a natureza da resposta imune na idade adulta, e, assim, o início da vida de fatores que predispõem os indivíduos para doença pulmonar crônica não seria limitado pós-parto, como a evidência indica que há intra-uterino efeitos, tais como tabagismo materno, dieta e ViD que influenciam o desenvolvimento do pulmão e o subsequente desenvolvimento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.,16,17

A maior parte da Reprogramação que ocorre durante a infância pode passar despercebida até a idade adulta, a melhor compreensão da interação entre genética e epigenética em janelas de tempo crítico de desenvolvimento melhoraria a nossa capacidade de determinar a susceptibilidade individual a uma ampla gama de doenças.,Embora estas alterações epigenéticas pareçam ser potencialmente reversíveis, pouco se sabe sobre a taxa e extensão de melhorias na resposta a alterações ambientais positivas, incluindo nutrição, e em que medida elas dependem da duração da exposição a um ambiente materno deficiente também permanece desconhecido.Assim, pode-se observar que, apesar de toda esta nova gama de informações, a nutrição materna recebeu pouca atenção no contexto da implementação de objetivos de prevenção eficazes (ODM, objetivos de desenvolvimento do Milênio)., Isto pode ser atribuído à falta de uma base sólida e forte para justificar o enorme esforço necessário para melhorar o estado nutricional de todas as mulheres em idade reprodutiva.19 para elucidar o verdadeiro papel dos epigenéticos nutricionais 13,14 na programação fetal de mulheres grávidas, especialmente as com DVD, permitiria o uso de medidas de prevenção eficazes para melhorar a saúde materna e fetal e prevenir o desenvolvimento de futuras doenças crônicas.,metabolismo da vitamina D E cálcio durante a gravidez e o aleitamento, ocorrem alterações significativas no metabolismo do cálcio e da ViD para suprir as necessidades necessárias para a mineralização do osso fetal. No primeiro trimestre, o feto acumula 2-3mg / dia de cálcio no esqueleto, o que duplica no último trimestre.O corpo da mulher grávida Adapta-se às necessidades fetais e aumenta a absorção de cálcio no início da gravidez, atingindo um pico no último trimestre.1 a transferência é contrabalançada pelo aumento da absorção intestinal e diminuição da excreção urinária de cálcio.,os níveis plasmáticos de 1, 25(OH)2D aumentam no início da gravidez, atingindo um pico no terceiro trimestre e voltando ao normal durante o aleitamento. O estímulo para a síntese aumentada de 1, 25(OH)2D não é claro, considerando que os níveis de PTH não mudam durante a gravidez.1

um potente estímulo à transferência placentária do cálcio e da síntese placentária da ViD é o peptídeo relacionado com a PTH (PTHrP), produzido nos tecidos paratiróide fetal e placentário, o que aumenta a síntese da ViD.,1 o Pthp pode atingir a circulação materna e actua através do receptor PTH/PTH no rim e ossos, sendo um mediador no aumento de 1, 25(OH)2D e ajudando na regulação dos níveis de cálcio e PTH na gravidez.1

outros sinais envolvidos no processo de regulação incluem a prolactina e a hormona lactogénica placentária, que aumentam a absorção intestinal de cálcio, reduzem a excreção urinária de cálcio e estimulam a produção de PTHrP e 1, 25(OH)2D., Além disso, o aumento dos níveis sanguíneos maternos de calcitonina e osteoprotegerina protege o esqueleto da reabsorção excessiva de cálcio.Adicionalmente, durante o aleitamento, existe uma deficiência relativa de estrogénio, causada por níveis elevados de prolactina, que determina a reabsorção óssea e a supressão dos níveis de PTH. Os níveis de PTH são elevados e actuam como substitutos da PTH, mantendo a absorção urinária de cálcio e a reabsorção óssea.,Estudos recentes sublinham a importância dos papéis Não clássicos da div durante a gravidez e na placenta e correlacionam a DVD durante a gravidez com preeclampsia, resistência à insulina, diabetes gestacional, vaginose bacteriana e aumento da frequência do parto cesariana.20 a suplementação com ViD reduz o risco de pré-eclampsia. Estudos em mulheres com pré-eclampsia demonstraram uma baixa excreção urinária de cálcio, níveis baixos de cálcio ionizado, níveis elevados de PTH e níveis baixos de 1, 25(OH)2D.,Foi também documentada uma associação entre o VDD materno (22, bem como o facto de o VDD ser um factor de risco independente para a vaginose bacteriana na gravidez 23. Um estudo aleatorizado e controlado recente mostrou que a suplementação com 4.000 UI/d durante a gravidez estava associada a um risco reduzido de morbilidades combinadas, tais como infecções maternas, secção cesariana e parto prematuro.,21-24

Um estudo prospectivo mostrou que o parto cesárea é quatro vezes mais comum em mulheres com VDD (25

Implicações da deficiência de vitamina D na lactação e infância

níveis Adequados de ViD também são importantes para a saúde do feto e o recém-nascido, e pobres mineralização óssea no útero devido a VDD pode ser manifestada no recém-nascido como congênita, o raquitismo, a osteopenia ou craniotabes.1

VDD materna é um dos principais factores de risco para o VDD na infância, uma vez que nas primeiras 6-8 semanas de vida os recém-nascidos dependem da IDV transferida através da placenta enquanto se encontra no útero., Esta associação é linear,26 e os níveis de 25(OH)D do recém-nascido correspondem a 60-89% dos valores maternos .2

Estes níveis diminuição no dia 8 de semana e, portanto, exclusivamente a bebês amamentados têm um risco aumentado de VDD, como o leite materno tem uma baixa concentração de ViD (cerca de 20 60IU/L; de 1,5% a 3% dos materna nível). Esta concentração não é suficiente para manter níveis ótimos de IDV, especialmente quando a exposição à luz solar é limitada,27 e pode induzir convulsões causadas por hipocalcemia e cardiomiopatia dilatada.,Os estudos observacionais demonstraram que os baixos níveis de Div durante a gravidez e de DVD na infância estão relacionados com o aumento de outras manifestações não esqueléticas,2 tais como uma maior incidência de infecções agudas do tracto respiratório inferior e sibilos recorrentes nos primeiros cinco anos de vida.São observados resultados contraditórios em relação ao risco aumentado de doenças alérgicas, tais como asma, eczema e rinite na presença de VDD.No entanto, um estudo de coorte demonstrou um aumento da asma e do eczema em crianças cujas mães apresentavam níveis séricos elevados de 25(OH)D durante a gravidez.,30

crianças em idade escolar japonesas que receberam Suplemento de ViD (1.200 UI / d) tiveram uma redução de 42% na incidência de gripe de tipo A.Um estudo de coorte demonstrou que a suplementação com 2.000 UI/d de Div durante o primeiro ano de vida foi associada a uma redução na incidência de diabetes tipo I durante um acompanhamento de 30 anos.Estes resultados mostram a importância de manter níveis adequados de Div na vida fetal e na infância.deficiência, insuficiência e suficiência de vitamina D o ponto de corte para definir o estatuto de IDV com base nos valores de 25(OH)D é discutível., Atualmente, há dois critérios:

• •

  O Comitê do Instituto de Medicina (IOM, EUA)32 considera valores menores que 20ng/mL (50nmol/L) como indicadores de VDD, com 10 ng/mL (25nmol/L), sendo considerada grave VDD, e 10-19ng/mL (25-49nmol/L) ser considerado ViD insuficiência. Níveis de ViD

• •

  A Sociedade Endócrina (EUA) propõe VDD na presença de níveis de ViD inferiores a 20ng/mL e insuficiência de ViD entre 20-30ng/mL (50-75nmol / L).Na prática clínica, um doente teria níveis suficientes quando a concentração de 25(OH)D fosse superior a 30ng/mL., Vários autores suporte a esta concentração de corte para a saúde musculoesquelética e metabolismo mineral (prevenção do raquitismo e osteomalácia, elevação nos níveis de PTH, fraturas osteoporóticas e quedas entre os idosos)34

As principais diferenças entre o IOM32 e Endócrino Society33 são a saúde geral de pontos de extremidade., A OIM faz recomendações para garantir esquelético de saúde e sugere que há falta de evidência para apoiar recomendações de potenciais não-esquelético benefícios da ViD, considerando que os indivíduos com níveis inferiores a 20ng/mL não são deficientes, como 97% dos indivíduos com estes níveis adequados de saúde óssea.,32

O sistema Endócrino Society33 considera que os níveis séricos superiores a 30ng/mL trazer maiores benefícios para a saúde em geral, quando comparado com um nível de 20ng/mL, e que esqueléticos saúde não é garantido com níveis inferiores a 30ng/mL; estes dados são apoiados por três supostos observações:

• •

  O aumento do PTH atinge um platô, quando o soro de 25(OH)D é igual ou superior a 30ng/mL;

• •

  Há uma diminuição no risco de fraturas em indivíduos com níveis ≥30ng/ml;

• •

  a absorção de Cálcio é o máximo para os níveis séricos de 30ng/mL.,

método de Detecção

os níveis Séricos de 25(OH)D são os melhores indicadores de ViD estado; no entanto, questões metodológicas limite de comparações entre os estudos, bem como a adoção de pontos de corte para definir hypovitaminosis D. 4

Considerando o método utilizado, é importante perguntar-se:

• 1)

  o método de quantificar o nível real de ViD? estes resultados são reprodutíveis e comparáveis entre laboratórios?,4

Cromatografia Líquida acoplada com espectrometria de massa (CL-MS/MS) foi recomendado como o método preferido pelo National Diet and Nutrition Survey.Em geral, todos os métodos disponíveis são válidos para detectar VDD grave. Quanto à deficiência moderada, existe um risco de erro, que pode ser reduzido considerando os valores de referência de cada laboratório; no entanto, para estudos de investigação, os métodos utilizados devem ser padronizados.,Recomendações se a principal fonte de Div provém da exposição à luz solar, é difícil estabelecer requisitos generalizados para a ingestão, especialmente devido às muitas variáveis associadas à sua deficiência.A Tabela 1 mostra as diferentes doses diárias recomendadas de ViD. Embora a OIM recomende uma dose diária de 200 UI de Div, esta foi insuficiente para manter concentrações de 25 (OH)D acima de 50nmol / L.,35 por outro lado, embora reconhecendo que a exclusão da exposição habitual à luz solar é um risco para o VDD, não se sabe que nível de exposição é seguro e suficiente para manter níveis adequados de ViD.O quadro 2 apresenta os diferentes conteúdos dos alimentos fortificados com ViD e não fortificados com ViD disponíveis para consumo nos Estados Unidos. No Brasil, esses dados são escassos e, na maioria das vezes, não refletem o conteúdo de todos os alimentos processados disponíveis.