mecanismo de acción
la silimarina actúa a través de los diversos mecanismos siguientes (2,4): experimenta circulación enterohepática y pasa del plasma a la bilis, que finalmente se concentra en hepatocitos (Figura 2).,ymarin tiene una estructura esteroide; alterando la estructura de la membrana externa del hepatocito, que previene entrada de los xenobiotics en la célula (el envenenamiento con el hongo de Amanita es un ejemplo digno de mención de tal mecanismo); barriendo radicales libres y aumentando el contenido celular del glutatión que lleva a la inhibición de la peroxidación del lípido; otro mecanismo de la acción de la silimarina está modificando los transportadores y los receptores de las membranas celulares tales como transportadores del ABC (P-gp), péptidos orgánicos del transportador de la absorción del anión (OATP), bomba de la exportación de la sal biliar, y TNF-α-transportistas dependientes (2,4).,
aplicaciones
Hepatoprotección
el hígado es el órgano clave del metabolismo y la excreción se expone de forma continua y variada a xenobióticos debido a su ubicación estratégica en el cuerpo. Las toxinas se absorben del tracto intestinal primero entran en el hígado, lo que resulta en una variedad de trastornos hepáticos. Por lo tanto, las enfermedades hepáticas siguen siendo uno de los problemas de salud graves., El daño hepático va desde la hepatitis aguda hasta el carcinoma hepatocelular, siendo causado por apoptosis, necrosis, inflamación, respuesta inmune, fibrosis, isquemia, expresión génica alterada y regeneración (15).
durante muchos años, la silimarina se ha utilizado como un «hepatoprotector». Aunque el mecanismo de acción no está completamente demostrado, se ha informado que la silimarina tiene propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras, antifibróticas, antiproliferativas y antivirales. La silimarina tiene una semivida corta y una conjugación rápida en el hígado y excreción principal en la bilis., Para controlar la inflamación hepática in vivo, debe utilizarse con dosis orales altas o repetidas (16).
como se mencionó anteriormente, las propiedades hepatoprotectoras de la silimarina son la eliminación de radicales libres y el aumento del contenido celular de glutatión que conducen a la inhibición de la peroxidación lipídica, aumentando la estabilidad de la membrana en la exposición a xenobióticos, efecto similar a los esteroides a través del ajuste de la expresión nuclear y reduciendo la deposición de fibras de colágeno, ya que la silimarina inhibe la conversión de hepatocitos estrellados en miofibroblastos., Además, la silimarina / silibinina aumenta la síntesis de proteínas ribosómicas mediante la estimulación de la ARN polimerasa I (4).
La silibinina inhibe significativamente los niveles elevados de ARN mensajero intrahepático (ARNm) de IL-2, IL-4, IFN-γ y TNF-α. También reduce los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa y suprime la apoptosis en hepatocitos (4,16).
en experimentos in vitro se ha comprobado que dos componentes de la silimarina, la silibina A y la b, son capaces de inhibir la proliferación de células T y la secreción proinflamatoria de citoquinas de forma dosis-dependiente., Altas dosis orales de silimarina en humanos han controlado la inflamación hepática en la enfermedad hepática crónica (16).
en la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la elevación de los ácidos grasos libres circulantes y sus niveles se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Los agentes que previenen o disminuyen la muerte de hepatocitos debido a ácidos grasos libres pueden ser un medicamento potencial para NAFLD (17).,
en experimentos con animales, se indica que la silimarina y la silibinina tienen efectos protectores en el hígado de rata o ratón contra la hepatotoxicidad en la intoxicación aguda por etanol, tetracloruro de carbono, cisplatino, tioacetamida, talio, D-galactosamina y acetaminofén (10).
El tratamiento con extracto etanólico (100 mg/kg pc) de semilla de silimarina disminuyó significativamente las enzimas hepáticas de las ratas mientras se usaba contra el daño hepático inducido por tetracloruro de carbono (2 ml/kg pc)., Además, en el experimento oxidativo, el extracto de acetato de etilo de silimarina mostró la mayoría de las mejoras en el nivel de glutatión y HDL / LDL (4,18).
el pretratamiento de ratones machos con silimarina moduló la alteración del estrés oxidativo, el ciclo celular, la red citoesquelética, la adhesión celular, la matriz extracelular, la inflamación, la apoptosis, la señalización celular y el metabolismo intermediario que fue inducido por el pirogalol. Estos efectos condujeron a la expresión diferencial de 79 genes/transcripciones (27 regulados por arriba y 52 regulados por abajo) en comparación con el grupo tratado con pirogalol., Los resultados mostraron que los efectos de la silimarina podrían deberse tanto a sus múltiples funciones como a su actividad antioxidante (19).
Los hallazgos en estudios en animales y humanos revelaron las concentraciones más altas y, por lo tanto, los mayores efectos de la silimarina en el hígado (16).
el desarrollo de Fibrosis es el resultado principal de las infecciones hepáticas crónicas que se producen comúnmente en inmunocompetentes (16). Polyak et al (2007) mostraron que la silimarina inhibe la replicación de una cepa infecciosa del genotipo 2A del VHC (JFH1) en cultivos celulares de hepatoma (20)., Estos efectos son el resultado de que los compuestos de silimarina pueden inhibir la actividad de la ARN polimerasa dependiente del VHC (21). El Centro Nacional de Medicina Complementaria y alternativa (NCCAM) está llevando a cabo dos ensayos de fase II que investigan el uso de silimarina como tratamiento de la hepatitis C (3).
en otro estudio, la silimarina disminuyó los niveles de amiodarona y la fosfolipidosis lisosomal inducida por amiodarona en el hígado (4).
se ha demostrado un papel primario de MRP2, un transportador de membrana celular, en la excreción biliar de conjugados de silimarina., La enfermedad hepática crónica puede llegar a cambiar la expresión hepática de MRP2. Principalmente la silidianina se glucuronida y luego se excreta en la bilis, lo que sugiere que podría usarse como una sonda específica para el sustrato de MRP2 (22).,
en un modelo de ratón de enfermedades hepáticas alcohólicas en el que el estrés oxidativo y la inflamación fueron las principales causas de la patogénesis, se observó que la silimarina presentaba efectos hepatoprotectores al producir el factor de necrosis tumoral (TNF) y disminuir la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica, que inhibe la peroxidación lipídica y aumenta el contenido intracelular de GSH (6).
el post-tratamiento Oral con silimarina (50 mg / kg durante 30 días) en ratas invirtió ampliamente los cambios en el tejido hepático inducidos por la dietilnitrosamina y presentó una protección relativamente completa (23).,
La muerte de las células HepG2 se produce a través de la inhibición de la quinasa Akt estimulada por la exposición al palmitato y la silimarina evita esta inhibición, ya que tiene una actividad hepatoprotectora diferente de su propiedad antioxidante (17).
en un ensayo clínico con silimarina en pacientes alcohólicos con cirrosis hepática confirmada, se administró silimarina (150 mg/tres veces al día) durante dos años y no se observó influencia de la silimarina en caso de supervivencia y evolución clínica de la enfermedad en comparación con el grupo simulado (6).,
actualmente, la silimarina se utiliza principalmente como un remedio para la intoxicación de Amanita phalloides (hongo de la Copa de la muerte) donde la silimarina desempeña un papel en la hepatoprotección a través de mecanismos como detener el ciclo entero-hepático de α-amanitina, la prevención de la faloidina y la α-amanitina que se unen a las membranas de los hepatocitos, y antagonizar el transporte de la membrana de α-amanitina (18,24).
en un informe clínico retrospectivo de 205 pacientes con intoxicación por amanita, no se observó mortalidad después de la administración intravenosa de silibinina (20-50 mg/kg/peso corporal al día) a 16 individuos (24)., Como los resultados han sido contradictorios, la eficacia clínica de la silimarina en las enfermedades hepáticas crónicas aún no se ha demostrado (25-26).
prevención y tratamiento de los cánceres
mecanismo de la actividad citoprotectora de la silibina relacionada con los efectos antioxidantes y de eliminación de radicales, así como la interacción específica del receptor y la modulación de una variedad de vías de señalización celular, por ejemplo, NF-kappa B, la supresión de la señalización EGFR-MAPK/ERK1 / 2 y la señalización del receptor IGF (9)., Además, el efecto Antiapoptótico de la silimarina contra la irradiación UV ha sido revelado por la regulación ascendente de los genes supresores de tumores p53 – y p21CIP1 (4,36).
Se ha demostrado que la silimarina tiene propiedades antiangiogénicas en diferentes tipos de cáncer, que es uno de los tratamientos básicos del cáncer. Además, estudios previos han mostrado actividad antiangiogénica de silimarina y silibina en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) dosis-dependiente por mecanismo de disminución del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y secreción de metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2) (1,6).,
la regulación descendente de la señalización de EGFR por silimarina y silibinina ocurre a través de varios mecanismos como la inhibición de la expresión y secreción de factores de crecimiento, la prevención de la Unión de factores de crecimiento y la activación de EGFR y la destrucción de procedimientos mitogénicos que causan efectividad anticancerosa en células tumorales (37).
esta inhibición de las vías de señalización mitogénicas en el carcinoma de próstata conduce a la alteración de los reguladores del ciclo celular, la inhibición del crecimiento y la pérdida de células del carcinoma de próstata independiente de andrógenos y la expresión de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 (1).,
sin embargo, numerosos experimentos in vitro e in vivo que contenían modelos de cáncer no mostraron diferencias significativas en la actividad biológica entre la silimarina y la silibina (11).
El Malondialdehído resulta de la peroxidación lipídica y conduce a la formación de aductos de ADN-MDA, lo que causa mutaciones de cambio de marco como una asociación entre el estrés oxidativo y los cánceres humanos (38).,
El tratamiento con silimarina reduce considerablemente la generación de aductos de ADN-MDA y marcadores séricos de carcinoma hepatocelular como alfafetoproteína, antígeno carcinoembrionario, aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa, gamma-glutamiltransferasa y 5-nucleotidasa (38).
La resistencia a múltiples medicamentos es uno de los principales problemas del tratamiento exitoso del cáncer, que se relaciona con la glicoproteína P (P-gp) o la proteína 1 asociada a resistencia a múltiples medicamentos (MRP1) sobre la expresión., La silimarina eleva la absorción y biodisponibilidad de productos quimio-farmacéuticos como la daunomicina, la vinblastina y la doxorrubicina en células cancerosas mediante la inhibición de la glicoproteína P (P-gp), la portadora de fármacos mediada por MRP1 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BRCP) (4, 6, 9).
la silimarina se puede aplicar como co-tratamiento con los otros agentes quimioterapéuticos, mientras que la silibina es principalmente útil como sustancia hepatoprotectora contra el estrés oxidativo inducido por quimioterapéuticos., Los efectos inhibitorios del crecimiento de la silibinina y la eficacia apoptótica también se han ilustrado en cultivos de células de carcinoma de próstata y células de cáncer de próstata de rata (33).
Además, la silimarina inhibe el aumento de β-catenina, lo que suprimirá la proliferación de células HepG2 de carcinoma hepatocelular. La β-catenina es un factor vital en el complejo de adhesión celular. Estimula el factor de transcripción de células T y juega un papel importante en la regulación del proceso oncogénico, así como los efectos anti-apoptóticos en varios cánceres., Por otro lado, el potencial de membrana mitocondrial de las células HepG2 disminuye por silimarina que causa la interrupción de la permeabilidad de la membrana de modo que el citocromo C se transfiere desde el espacio intermembrana al citoplasma (11).
mientras que la apoptosis es inducida por p53 a través de la activación de genes pro-apoptóticos, los niveles de p53 aumentan por el tratamiento con silimarina de una manera dependiente de la dosis que conduce a la liberación del citocromo C, activando muchos genes pro-apoptóticos como APAF-1 y caspasa-9., Por lo tanto, se ha demostrado que la silimarina tiene el efecto inhibitorio del crecimiento por la supresión de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis (11).
Protección Renal
el efecto de la silimarina se ha probado en modelos de diabetes mellitus inducida por aloxan en ratas. Aloxano produce especies reactivas de oxígeno (H2O2, O2 y OH•) (39), que lesionan el tejido renal (40-41). La silimarina se administró 20 días después de 9 semanas de tratamiento con aloxan y fue eficaz en las lesiones del tejido renal., Tiene efectos antioxidantes a través del aumento de la expresión génica de enzimas antioxidantes y una serie de los mecanismos de protección más importantes contra el daño de los radicales libres que contienen super – óxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa. Por lo tanto, la silimarina se puede usar como un medicamento para la terapia de nefropatía diabética (42).
el estrés oxidativo (ROS) reduce la filtración glomerular. El tratamiento con silimarina o vitamina E mejoró la alteración de las concentraciones séricas de creatinina en los perros tratados con gentamicina (43).,
en otro estudio, la toxicidad renal inducida por cisplatino e ifosfamida puede ser antagonizada por la silimarina sin reducir la eficacia antitumoral de estos fármacos (6, 44-45).
nitrilotriacetato Férrico (Fe-Nta) indujo nefrotoxicidad y cáncer de riñón al causar especies reactivas de oxígeno redox activas hechas de hierro y peroxidación lipídica (LPO) que pueden dañar la membrana celular y moléculas como el ADN. La formación de 8-hidroxi guanosina conduce a la mutación en el ADN (46).
la silimarina tiene efectos de apoyo sobre la LPO inducida por Fe-NTA., Esta protección puede estar relacionada con sus acciones antioxidantes y de eliminación de radicales libres. NFkB (factor nuclear kappa B) causa la activación de numerosos procesos oncogénicos, por ejemplo la inflamación celular, la proliferación, la inhibición de la apoptosis a través de la mejora de la expresión de genes aguas abajo (óxido nítrico sintasa, ciclooxigenasa 2 y citocinas proinflamatorias, por ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6). Por lo tanto, la supresión de NFkB se conoce como un plan útil para controlar los efectos cancerígenos., La activación de NFkB puede ser suprimida por la silimarina debido a algún estimulante como el éster de forbol, el lipopolisacárido, el ácido okadaico y la ceramida. Estos resultados propusieron la silimarina como estrategia para el tratamiento de la carcinogénesis renal Debido a la disminución de algunos factores inductores tumorales en modelos animales (46).
en un estudio EN HUMANOS, La administración de silimarina (210 mg/día) durante 8 semanas en pacientes en diálisis peritoneal inhibió los efectos de las citoquinas proinflamatorias, especialmente el TNF-(47).,
El efecto inhibitorio del TNF-, sobre la eritropoyesis y la supresión de la médula ósea a través de la prevención de la producción de las unidades formadoras de colonias eritroides (e-CFU), un precursor del desarrollo temprano de los glóbulos rojos, causa problemas en el estado hematológico en pacientes con insuficiencia renal avanzada. En este estudio, el 40% de los pacientes reveló una respuesta significativa y las concentraciones de hemoglobina aumentaron después de 8 semanas de administración de silimarina. Como resultado, la silimarina se puede suponer en el tratamiento de la anemia inflamatoria en pacientes con diálisis peritoneal (47).,
efecto Neuronal
La alta utilización de oxígeno, las enormes cantidades de ácidos grasos poliinsaturados, los elevados niveles de iones de hierro libres y las bajas defensas antioxidantes hacen que el tejido cerebral sea vulnerable a lesiones reactivas de especies de oxígeno (48). La silimarina cuando se administra a una dosis de 200 mg/kg/día, redujo fuertemente la oxidación de las proteínas en el hipocampo y la corteza de las ratas ancianas en comparación con las jóvenes.
la silimarina se puede utilizar como un compuesto de elección contra la enfermedad de Alzheimer en la que la oxidación de proteínas es una ocasión temprana importante., Según estudios previos, la silimarina tiene actividades antioxidantes en el sistema nervioso central, lo que le permite entrar en el SNC a través de la barrera hematoencefálica (BBB) (48-51).
la administración de 200 mg/kg de silimarina también redujo el comportamiento rotacional causado por la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en ratas hemiparkinsonianas y las neuronas substantia nigra pars compacta se protegieron contra su toxicidad, lo que sugiere un efecto neuroprotector dosis-dependiente de la silimarina contra la toxicidad de 6-OHDA, a través de la disminución del estrés oxidativo y por medio de una vía estrogénica (52).,
la silimarina también se sabe que puede elevar la concentración de algunos neurotransmisores en el cerebro. Un estudio sobre la prueba de natación forzada modificada en ratones utilizó extractos acuosos y etanólicos de silimarina. Los resultados mostraron que el extracto etanólico no tuvo efecto en la duración de la inmovilidad de los ratones, mientras que el extracto acuoso lo disminuyó significativamente, concluyendo que el extracto acuoso de silimarina tiene efecto antidepresivo en modelos animales (53).,
inmunomodulación
basado en un examen de esplenocitos por método citométrico de flujo, la silimarina redujo significativamente el número de linfocitos T CD3+ y la población CD4+ con una dosis de 10 mg / kg. En este estudio, los ratones fueron expuestos a diferentes dosis de silimarina (0, 10, 50 o 250 mg/kg, intraperitoneal, una vez al día durante 5 días). En el grupo de dosis más baja hubo un aumento en la proliferación de linfocitos T inducidos por fitohemaglutinina. Dosis de 10 y 50 mg/kg de silimarina aumentaron la blastogénesis de linfocitos B inducida por LPS (lipopolisacárido) y redujeron la expresión de IL-2 e IL-4., Sin embargo, aumentó la expresión de TNF-α, iNOS, IL-1β e IL-6 mRNA dosis-dependiente. Como resultado ,la exposición «in vivo» a dosis bajas de silimarina suprime la función del Linfocito T y estimula las vías inflamatorias a dosis más altas (4).
en estudios posteriores, la silimarina disminuyó significativamente la producción de IL-2 e interferón gamma (IFN-γ) y bloqueó la translocación nuclear del factor de transcripción kB (NF-kB) que activa la transcripción de IL-2., Se puede concluir que la silimarina suprime la activación y proliferación de las células T, particularmente al afectar las vías de activación o translocación de NF-kB (54).
efecto protector sobre el páncreas
la silimarina puede aumentar la insulina sérica, reducir la glucosa sérica y aumentar las enzimas antioxidantes y el glutatión. así como recuperar la función endocrina y la morfología pancreática en modelos diabéticos (42).
Además, la silibina tiene efecto quimioprotector y puede mejorar la función pancreática después de la exposición a agentes tóxicos que causan daños (1, 41, 55-56).,
Alloxan es una sustancia, que provoca diabetes mellitus necrosando las células pancreáticas beta y la producción de radicales libres. El tratamiento concomitante con aloxan y silimarina en ratas con diabetes mellitus inducida por aloxan evitó niveles elevados de glucosa plasmática y daños en las células pancreáticas dentro de los 3 días siguientes a la administración de la primera dosis de silimarina y 5 días después se evitaron completamente los cambios mencionados. Como resultado de estos datos, la silimarina puede considerarse como un fármaco potencial para el tratamiento de la diabetes (1).,
efecto preventivo contra la hemólisis
Las especies reactivas de oxígeno pueden dañar la estructura de la membrana celular y destruir las funciones de las proteínas, especialmente las enzimas. La membrana de los eritrocitos es sensible a la peroxidación lipídica En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, anemia falciforme y enfermedad de β-talasemia (57).,
de acuerdo con un estudio sobre el modelo de oxidación en cadena de lípidos y proteínas inducida hemólisis de glóbulos rojos por 2, 2′-azobis–(2-amidinopropano) (AAPH), un generador radical soluble en agua, silimarina aumentó el tiempo de retraso de la hemólisis y estabilizó la membrana celular mediante la reducción de la tasa y el contenido total de pérdida de glutatión en los eritrocitos. También disminuyó la concentración de radicales peroxilo derivados de AAPH como antioxidante que rompe cadenas y eliminador de radicales (57, 58).,
Antiosteoporótico y modulador selectivo del receptor de estrógeno
En un estudio silimarina consumo podría aumentar la parathormona concentración en ovariectomizadas la pérdida ósea inducida por que había llevado a trabecula espesor del fémur y tuvo un efecto positivo en la formación de hueso. Los efectos estrogénicos de la silimarina conducen al aumento del peso uterino y la altura endometrial, además de la hipertrofia del epitelio luminal. Sin embargo, la silimarina no tuvo efectos estrogénicos sobre el eje hipotálamo/hipófisis (no tuvo efectos sobre los niveles séricos de LH y FSH)., La dosis no controlada de silimarina podría elevar el riesgo de hiperplasia endometrial (59).
efecto protector frente a la toxina ambiental
en un estudio con voluntarios sanos, el efecto citotóxico del Benzo(a) pireno sobre las células mononucleares de sangre periférica fue evitado por la silimarina a través de la estabilización de las membranas celulares, aumentando la relación GSH / GSSG, restauración de enzimas metabolizadoras de glutatión, agentes de eliminación producidos por la peroxidación lipídica y la oxidación de proteínas y estimulación funcional de enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa (60).,
formas de dosificación
las formas disponibles de cardo mariano son cápsulas, tabletas, tintura y solución intravenosa. La dosis para adultos en términos de hepatoprotección es de 420 mg/día de extracto (estandarizado a 70-80% de silimarina) tres veces al día durante 6-8 semanas. La dosis de mantenimiento es de 280 mg / día. La solución intravenosa se utiliza para el veneno de hongos ciclopéptidos en dosis de 33 mg / kg / día durante aproximadamente 81,67 horas (5).,
Toxicología y efectos adversos
la aceptabilidad de la silimarina es buena y solo se han notificado trastornos gastrointestinales leves y reacciones alérgicas leves, urticaria, náuseas, dolor de cabeza, dolor en las articulaciones, picazón y síntomas leves de laxantes. En estudios en animales, se ha notificado que la silimarina no es tóxica y no presenta síntomas con las dosis orales máximas de 2500 y 5000 mg/kg. También se ha ilustrado que la silimarina no es teratógeno y no presenta toxicidad post mortem (2, 5, 33).,
como no hubo toxicidad significativa de la silimarina reportada en estudios en humanos, esta sustancia se puede usar con medicamentos antituberculosos como un suplemento agregado a la dieta (13). Aunque la silimarina es segura, se sabe poco sobre su mecanismo de acción y las interacciones entre medicamentos y alimentos (3).