discusión
se ha notificado que varios fármacos citotóxicos están relacionados con el síndrome mano-pie, pero se asocia con mayor frecuencia con 5-fluorouracilo, DLP, docetaxel, capecitabina, vinorelbina, gemcitabina y sorafenib . PLD es una forma de doxorrubicina encapsulada dentro de liposomas pegilados. Esto Cambia su biodistribución y prolonga la semivida del fármaco, lo que resulta en la disminución de los efectos tóxicos, especialmente la cardiotoxicidad ., La DLP está aprobada para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado, cáncer de mama metastásico y sarcomas de tejido blando.
La tasa de síndrome mano-pie asociado con DLP aumenta en comparación con los pacientes que reciben doxorrubicina convencional. La incidencia de síndrome de mano y pie asociado a DLP notificada por varios autores es de aproximadamente 50% para pacientes con cualquier grado de EPP, y de aproximadamente 20% para pacientes con EPP de grado 3 y 4 , para una dosis de DLP de 50 mg/m2 cada 4 semanas., La evidencia disponible indica, sin embargo, que una dosis de 40 mg/m2 cada 4 semanas se considera actualmente igual de efectiva y menos tóxica, y por lo tanto es la dosis preferida .
el EPP se presenta como una erupción eritematosa dolorosa, a menudo asociada con edema, localizada en Las Palmas, dedos y plantas de los pies, que ocurre 2-12 días después de la administración de la quimioterapia. Está precedida por disestesia. La erupción puede volverse ampollosa y ulcerosa, asociada con dolor intenso e interferencia con las actividades diarias (tabla (tabla11).,
Las características histológicas del EPP son inespecíficas y se basan en un número pequeño de pacientes. Incluyen degeneración vacuolar de la capa basocelular, espongiosis leve, necrosis de queratinocitos, edema dérmico papilar, infiltrados linfohistiocíticos y separación parcial de la epidermis de la dermis.
infiltrados perivasculares compuestos de linfocitos y eosinófilos se ven a menudo en la dermis. También puede haber evidencia de siringometaplasia escamosa ecrina o hidradenitis ecrina neutrofílica., Las biopsias cutáneas de 2 pacientes con EPP asociado a DLP mostraron degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis, junto con infiltración linfocítica perivascular leve de la dermis, hiperqueratosis y queratinocitos apoptóticos. Los datos clínicos, electrofisiológicos y de biopsia sugieren que la neuropatía de fibra pequeña puede ser la causa del dolor y la disestesia .
el mecanismo fisiopatológico del EPP es un área de investigación activa., Los factores involucrados podrían ser la rápida división celular en las palmas y plantas de los pies, las fuerzas gravitacionales, la anatomía vascular peculiar de estas áreas y los gradientes de temperatura en las extremidades distales, así como el aumento de la concentración de fármacos en las glándulas ecrinas de las palmas y plantas de los pies.
La investigación ha descubierto el mecanismo probable de PPE en pacientes tratados con DLP. Se sabe que la DLP se localiza preferentemente tanto en el tumor como en la piel, y en las pruebas preclínicas con modelos murinos se encontraron niveles de DLP más altos en las patas que en la piel ., En otro estudio, la fluorescencia PLD fue evaluada cuantitativamente en humanos utilizando un microscopio de escaneo láser dermatológico. Tres horas después de la administración de DLP, se observó fluorescencia en la parte superior de la piel del antebrazo flexor, Palma, planta, axila y frente de un paciente masculino . También se detectó una señal de fluorescencia, en lo profundo de las glándulas sudoríparas y los orificios de las palmas, lo que sugiere que el fármaco es transportado por el sudor a la superficie de la piel, tal vez facilitado por la capa hidrofílica del liposoma., Una vez en la superficie de la piel, se observó que el medicamento se transportaba en el sudor y penetraba en el estrato córneo, que puede servir como reservorio, permitiendo la penetración del medicamento en las capas más profundas de la piel. Una vez que se produce la penetración, los radicales libres se forman y reaccionan con las células epidérmicas, lo que lleva a PPE. Las áreas palmar y plantar se caracterizan por un alto número de glándulas sudoríparas ecrinas que secretan continuamente líquido y, por lo tanto, están en mayor riesgo de EPP.,
Se ha demostrado que la aparición de EPP está relacionada con la dosis y la exposición prolongada al fármaco durante la infusión intravenosa continua, la ingestión diaria, así como la encapsulación liposomal de DLP que prolonga la semivida del fármaco. El uso de mecanismos de enfriamiento, el mayor número de ciclos de DLP y la aparición de mucositis, neutropenia y neuropatía periférica son posibles predictores de EPP .
aunque los síntomas graves de grado 4 no son comunes y el EPP no ha sido descrito como una condición potencialmente mortal, puede ser incapacitante y afectar la calidad de vida del paciente. Hackbarth et al., se analizó el impacto de las toxicidades dermatológicas en la calidad de vida de los pacientes. Sus resultados mostraron que más de dos tercios de los pacientes desarrollaron una reacción dermatológica (62,9%) y se sintieron significativamente limitados en la realización de sus actividades diarias. El EPP pareció tener un efecto significativo en la salud general, ya que aproximadamente el 90% de los pacientes con EPP de grado 3 se sintieron severamente limitados por esto y aproximadamente el 70% incluso se sintieron restringidos en hacer su trabajo u otras actividades diarias.,
estos datos sugieren que el EPP como efecto secundario de la quimioterapia constituye un factor importante limitante de la calidad de vida de los pacientes, como también se muestra en el presente caso.
el manejo más efectivo del EPP es la interrupción del tratamiento, el alargamiento del intervalo entre administraciones de medicamentos o la reducción de la dosis de DLP. Esto normalmente conduce a un rápido hundimiento de los síntomas, que generalmente se resuelven dentro de 1-2 semanas.
la información del producto para DLP recomienda la modificación de la dosis de acuerdo con la presentación clínica y el grado de EPP, que se muestra en la tabla tabla11.,
Se han sugerido diferentes medidas para prevenir los síntomas del EPP, como evitar la fricción, la presión excesiva en la piel y las temperaturas extremas, y la aplicación de cremas . Se ha demostrado que una variedad de cremas y emolientes no solo alivian los síntomas del PPE DE GRADO 1, sino que incluso previenen el desarrollo de síntomas si se usan lo suficientemente temprano. Sin embargo, la eficacia de estas medidas no se ha notificado en ensayos controlados y se hace hincapié en el manejo de los síntomas a medida que se manifiestan y progresan.,
Los agentes como el dimetilsulfóxido, los esteroides orales y tópicos parecen ser eficaces para los síntomas de PPE de varios grados, pero ninguno de ellos ha sido evaluado por ensayos clínicos aleatorizados .
hay numerosos informes de casos del uso exitoso de piridoxina oral (vitamina B6) en dosis de hasta 800 mg al día para el manejo de EPP causado por una amplia gama de agentes. En un informe de caso, se utilizó piridoxina 100 mg tres veces al día con éxito para tratar el EPP asociado a DLP ., En contraste con estos informes de casos, un gran estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, que evaluó la eficacia de la piridoxina en la prevención del EPP asociado a capecitabina no encontró ningún beneficio . La crema de piridoxina se ha utilizado sola o en combinación con comprimidos de piridoxina para el tratamiento de EPP, pero los datos son limitados . Los datos preclínicos en animales apoyan la eficacia de la piridoxina en el EPP asociado a DLP . El uso de piridoxina para EPP asociado a DLP no está bien respaldado y no puede recomendarse fuera del entorno de investigación.,
se ha sugerido que el enfriamiento Regional a través de bolsas de hielo en las muñecas y tobillos durante el tratamiento con DLP es efectivo . La teoría detrás de esto es que el enfriamiento resulta en vasoconstricción y, por lo tanto, menos circulación del fármaco a las extremidades distales, lo que puede conducir a una menor extravasación del fármaco en el tejido circundante, con una reducción de la Toxicidad cutánea como resultado. Las temperaturas más bajas también pueden desempeñar un papel en la estabilización de la configuración liposomal de la doxorrubicina, lo que lleva a una concentración reducida de doxorrubicina no capsulada.
Mangili et al., informe los resultados de un estudio prospectivo, observacional y no aleatorizado de pacientes tratadas con DLP para cánceres ginecológicos. Los pacientes recibieron la aplicación de compresas de hielo en las extremidades y carámbanos durante la infusión de DLP. Observaron una reducción estadísticamente significativa en la incidencia y gravedad del EPP. Sus datos sugieren que un intervalo de administración prolongado y la asociación con otros agentes no reducen la Toxicidad cutánea, mientras que los pacientes que recibieron DLP a una dosis más baja experimentaron el síndrome mano-pie con menos frecuencia. El uso de enfriamiento regional reduce aún más los síntomas.,
aunque su eficacia debe probarse prospectivamente en un ensayo controlado y aleatorizado, los autores sugieren que la introducción de la estrategia de enfriamiento regional, junto con instrucciones correctas a los pacientes sobre las reglas de comportamiento, podría jugar un papel fundamental en la reducción de la incidencia de EPP.
mientras que el enfriamiento regional parece prometedor para la prevención de EPP, los datos no son suficientes para apoyar el uso rutinario en la práctica clínica., Según las recomendaciones consensuadas de un panel internacional de expertos, publicadas en 2008, la modificación de la intensidad de la dosis es actualmente el enfoque más eficaz y mejor documentado para la prevención del síndrome mano-pie . A una intensidad de dosis de DLP no superior a 10 mg/m2/semana (normalmente administrada como 40 mg / m2 cada 4 semanas), el síndrome mano-pie suele ser leve y fácil de manejar y no debe producirse PPE DE GRADO 4., Si bien los ensayos clínicos controlados aleatorizados de fase III a gran escala no han evaluado la eficacia de la modificación de la intensidad de la dosis en el tratamiento del EPP, los datos disponibles y la experiencia clínica sugieren que esta intervención afecta de manera más reproducible la historia natural y la gravedad del síndrome mano-pie inducido por DLP. Por lo tanto, la educación del paciente con respecto a los signos y síntomas tempranos de EPP y la importancia de la prevención y la intervención temprana utilizando enfoques de cuidados de apoyo son componentes esenciales en la prevención y el manejo de EPP., Se deben evitar otras estrategias fuera del ámbito de la investigación, ya que su eficacia no ha sido demostrada en estudios de fase III. La investigación adicional debe centrarse en la realización de investigaciones de fase III sobre la prevención y el tratamiento de EPP. Por ejemplo, la piridoxina, el enfriamiento regional y los corticosteroides sistémicos solo tienen Datos limitados para apoyar su uso y no pueden recomendarse sin el apoyo de los datos de fase III.