glicopéptidos
Los Antibióticos glicopéptidos inhiben la síntesis de peptidoglycan en las paredes celulares de los GPO. Anteriormente, la teicoplanina (utilizada principalmente fuera de los EE.UU.) y la vancomicina eran los únicos antibióticos glicopéptidos. Ahora, los lipoglicopéptidos (dalbavancina, oritavancina y telavancina) se han añadido al Arsenal antimicrobiano. La mayor parte de nuestro conocimiento sobre la resistencia a los glicopéptidos proviene de estudios clínicos y de laboratorio con vancomicina., El aumento del uso de vancomicina (como terapia oral para la colitis por Clostridium difficile, como tratamiento para el SARM y las infecciones por S. pneumoniae resistentes a la penicilina, y el aumento del uso de glicopéptidos en la cría de animales) se ha asociado con el aumento de la resistencia entre los GPO.101
la vancomicina se une a la C-terminal d-Ala-D-Ala de los precursores de peptidoglicanos, bloqueando así su adición a la creciente cadena de peptidoglicanos e impidiendo los pasos posteriores de transglicosilación y transpeptidación de la biosíntesis de la pared celular., Debido a que la vancomicina debe penetrar el peptidoglicano para alcanzar su objetivo, y muchos residuos de D-Ala-D-Ala están presentes en la pared celular, la vancomicina es un medicamento relativamente ineficiente para obtener altas concentraciones alrededor de sus objetivos reales porque las moléculas del fármaco también se unen a objetivos falsos en el peptidoglicano.102 este fenómeno contribuye a la actividad bactericida lenta. Los mecanismos de resistencia a la vancomicina identificados hasta la fecha son la modificación de la diana, la eliminación de la diana susceptible y la disminución de la permeabilidad secundaria a los cambios en la pared celular.,27,103
en enterococos, los genes van codifican el fenotipo de resistencia. Se han descrito varios genes van (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) y se caracterizan por valores elevados de CMI de vancomicina y teicoplanina, transferibilidad, localización genética en el huésped bacteriano (cromosoma versus transposón o plásmido), expresión inducible o constitutiva, y la diana modificada producida.27.104 los genes van más relevantes desde el punto de vista clínico siguen siendo vanA y vanB, que confieren una resistencia inducible de alto nivel (CMI ≥64 µg/mL) en E. faecium y E. faecalis., Los organismos que contienen vanA son, con mucho, los más comunes tanto en Europa como en los Estados Unidos. Los operones vanA y vanB pueden localizarse en transposones, que son transferibles por plásmidos o elementos cromosómicos grandes y móviles.27 la transferibilidad de los genes vanA y vanB es la base de las medidas de control de infecciones para monitorear y prevenir la propagación de enterococos resistentes a vancomicina (VREs). Los genes vanA y vanB codifican enzimas ligasas que cambian el acil-D-Ala-D-Ala C-terminal de los precursores de lípidos II peptidoglicanos a acil-D-Ala-d-Lac (lactato)., Esta alteración de la ligadura resulta en la alteración del sitio de unión de vancomicina y por lo tanto ~1000 veces menor afinidad por su objetivo.105 Las enzimas están reguladas en un operón por un par de sensores cinasa y regulador de respuesta de 2 componentes (VanR-VanS) que responde a estímulos ambientales y mutaciones y es responsable de fenotipos de resistencia inducible y constitutiva.106
la resistencia de bajo nivel (MIC, 2-32 µg / mL), encontrada en Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus y E. flavescens, está codificada por los genes vanC (vanC1, vanC2, vanC3, respectivamente)., La sustitución de acil-D-Ala-D-Ala con acil-D-Ala-D-Ser resulta en una afinidad aproximadamente seis veces menor de vancomicina para su diana precursora de peptidoglicano.107 A diferencia de vanA / B, los genes vanC están codificados cromosómicamente y no son transferibles. Por lo tanto, las especies que contienen vanC no se consideran VRE «verdaderas» para fines de control de infecciones.
la resistencia a Vancomicina puede ocurrir en S. aureus, incluyendo vancomycin-resistant S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) y vancomicina intermedio de S. aureus (VISA, MIC, 4-8 µg/mL). Aislado por primera vez en 2002, VRSA ha sido confirmado 13 veces en los Estados Unidos.,108 todas las cepas de VRSA analizadas portan el gen de la ligasa vanA, probablemente originado de una ERV coinfectadora o colonizadora. Los factores de riesgo de los pacientes con infecciones por SARM incluyen edad avanzada, flujo sanguíneo comprometido a las extremidades inferiores, úlceras crónicas, antecedentes de tratamiento con vancomicina y aislamiento concomitante o previo de SARM o ERV, o ambos.109,110 To date, VRSA has not been found in children.111 las cepas VRSA tienen valores altos de CMI y son detectables fácilmente mediante pruebas rutinarias de susceptibilidad antimicrobiana; las cepas VISA tienen MIC más bajas, son heterogéneas y son más difíciles de detectar.,
el mecanismo de resistencia para las cepas VISA parece ser una pared celular engrosada; los aislados VISA no llevan genes van.104 los aislados de VISA típicamente tienen múltiples mutaciones metabólicas, 102, 112 pero la única correlación estricta con el fenotipo de VISA es una pared celular engrosada, como se muestra por microscopía electrónica.113 esta pared celular engrosada, que actúa para secuestrar u» obstruir » la vancomicina en el peptidoglicano, se postula para reducir la susceptibilidad.102.114 algunas poblaciones de S., los aureus contienen células hijas que muestran un aumento de los MICs de vancomicina de 1 a 4 µg / mL; este tipo se conoce como Visa heteroresistante (o heterogénea) (hVISA). Aunque todavía son «susceptibles», las subpoblaciones de hVISA pueden proliferar y convertirse en el clon dominante bajo la presión selectiva del uso de vancomicina.114 las mutaciones paso a paso en ciertos loci (es decir, los sistemas de 2 componentes GraR-GraS y VraR-VraS) pueden conducir a un fenotipo hVISA y luego a un fenotipo VISA verdadero.,En comparación con los pacientes con infecciones por SARM en el torrente sanguíneo, se ha notificado que los pacientes con infecciones por hVISA tienen más días de bacteremia, tasas más altas de endocarditis y osteomielitis y tasas más altas de fracaso del tratamiento con vancomicina, pero no hay diferencia en las tasas de mortalidad.115 la prevalencia y el impacto clínico del fenotipo hVISA todavía son en gran medida desconocidos porque la detección de hVISA puede ser difícil y no se realiza de forma rutinaria en los laboratorios clínicos.
ciertos GPO son intrínsecamente resistentes a la vancomicina, incluyendo Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus y Lactobacillus.,116 aunque los precursores de peptidoglicanos de estos organismos terminan en D-Ala-d-Lac, sus genomas no parecen contener genes homólogos a los genes enterocócicos van.117 las ligasas Leuconostoc d-Ala-D-Lac parecen haber evolucionado independientemente de las van ligasas enterocócicas, quizás debido a la abundancia de lactato en el ambiente para estos organismos.Se desconoce el mecanismo de resistencia a vancomicina en Erysipelothrix.,
al igual que los glicopéptidos, los lipoglicopéptidos (dalbavancina, oritavancina y telavancina) tienen un núcleo heptapéptido, pero estos medicamentos tienen cadenas laterales lipofílicas que proporcionan actividad antimicrobiana adicional en comparación con la vancomicina. Además de inhibir la síntesis de peptidoglicanos, la telavancina y la oritavancina interrumpen la integridad de la membrana y aumentan la permeabilidad; la oritavancina también inhibe la síntesis de ARN.118 el gen vanA confiere resistencia a dalbavancina y telavancina, pero no a oritavancina. Todos los lipoglicopéptidos mantienen la actividad contra el VRE que contiene vanB., Además, todos los lipoglicopéptidos tienen actividad contra VISA, pero solo oritavancina es activa contra VRSA.118