WAARSCHUWINGEN
als deel van de “VOORZORGSMAATREGELEN” Gedeelte
VOORZORGSMAATREGELEN
Suïcidale Gedachten En Gedrag Bij Kinderen, Adolescenten En Jonge Volwassenen
Hoewel ZYBAN is niet geïndiceerd voor de behandeling van depressie, het bevat dezelfde werkzame stof als de antidepressiva WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, en WELLBUTRIN XL. Antidepressiva verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedrag bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen in korte-termijn studies.,
patiënten met depressieve stoornis (MDD), zowel volwassenen als kinderen, kunnen een verergering van hun depressie en/of het ontstaan van suïcidale gedachten en gedrag (suïcidaliteit) of ongebruikelijke veranderingen in gedrag ervaren, ongeacht of ze antidepressiva gebruiken, en dit risico kan aanhouden tot significante remissie optreedt. Zelfmoord is een bekend risico op depressie en bepaalde andere psychiatrische stoornissen, en deze stoornissen zelf zijn de sterkste voorspellers van zelfmoord., Er bestaat al lang bezorgdheid dat antidepressiva een rol kunnen spelen bij het veroorzaken van verergering van depressie en het ontstaan van suïcidaliteit bij bepaalde patiënten tijdens de vroege fasen van de behandeling.
gepoolde analyses van kortdurende placebogecontroleerde studies met antidepressiva (selectieve serotonineheropnameremmers en andere) tonen aan dat deze geneesmiddelen het risico op suïcidaal denken en suïcidaal gedrag (suïcidaliteit) verhogen bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (leeftijd 18 tot 24) met MDD en andere psychiatrische stoornissen., Uit kortdurende klinische studies bleek geen toename van het risico op suïcidaliteit met antidepressiva in vergelijking met placebo bij volwassenen ouder dan 24 jaar; er was een afname met antidepressiva in vergelijking met placebo bij volwassenen van 65 jaar en ouder.
de gepoolde analyses van placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten met MDD, obsessief-compulsieve stoornis (OCD) of andere psychiatrische stoornissen omvatten in totaal 24 kortdurende onderzoeken met 9 antidepressiva bij meer dan 4.400 proefpersonen., De gepoolde analyses van placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen met MDD of andere psychiatrische stoornissen omvatten in totaal 295 kortdurende onderzoeken (mediane duur van 2 maanden) met 11 antidepressiva bij meer dan 77.000 proefpersonen. Er was een aanzienlijke variatie in het risico op suïcidaliteit onder drugs, maar een tendens naar een toename van de jongere proefpersonen voor bijna alle onderzochte drugs. Er waren verschillen in het absolute risico op suïcidaliteit tussen de verschillende indicaties, met de hoogste incidentie bij MDD. De risicoverschillen (drug vs., placebo) waren echter relatief stabiel binnen leeftijdsstrata en bij alle indicaties. Deze risicoverschillen (geneesmiddel-placebo-verschil in het aantal gevallen van suïcidaliteit per 1.000 behandelde proefpersonen) worden weergegeven in Tabel 1.
Tabel 1., Range
No suicides occurred in any of the pediatric trials., Er waren zelfmoorden in de volwassen onderzoeken, maar het aantal was niet voldoende om enige conclusie te bereiken over het effect van het geneesmiddel op zelfmoord.
Het is niet bekend of het suïcidaliteitsrisico zich uitstrekt tot gebruik op langere termijn, d.w.z. langer dan enkele maanden. Er is echter substantieel bewijs uit placebogecontroleerde onderhoudsstudies bij volwassenen met depressie dat het gebruik van antidepressiva de herhaling van depressie kan vertragen.,
alle patiënten die behandeld worden met antidepressiva voor welke indicatie dan ook, dienen adequaat gecontroleerd te worden en nauwkeurig geobserveerd te worden op klinische verslechtering, suïcidaliteit en ongebruikelijke gedragsveranderingen, vooral tijdens de eerste paar maanden van een medicamenteuze behandeling, of op momenten van dosiswijzigingen, hetzij verhogingen of verlagingen .,
de volgende symptomen, angst, agitatie, paniekaanvallen, slapeloosheid, prikkelbaarheid, vijandigheid, agressiviteit, impulsiviteit, acathisie (psychomotorische rusteloosheid), hypomanie en manie, zijn gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die behandeld werden met antidepressiva voor depressieve stoornis en voor andere indicaties, zowel psychiatrisch als nietpsychiatrisch., Hoewel er geen causaal verband is vastgesteld tussen het optreden van dergelijke symptomen en ofwel de verergering van depressie en/of het optreden van suïcidale impulsen, bestaat de bezorgdheid dat dergelijke symptomen voorlopers kunnen zijn van het ontstaan van suïcidaliteit.,
bij patiënten bij wie de depressie aanhoudend erger is, of bij wie zich suïcidale verschijnselen voordoen of symptomen die voorlopers kunnen zijn van verergering van depressie of suïcidale verschijnselen, dient overwogen te worden het therapeutisch regime te veranderen, met inbegrip van het mogelijk stopzetten van de medicatie, vooral als deze symptomen ernstig, abrupt van aard zijn of geen deel uitmaakten van de symptomen die de patiënt presenteert.,
Families en verzorgers van patiënten die behandeld worden met antidepressiva voor MDD of andere indicaties, zowel psychiatrische als niet-psychiatrische, moeten worden gewaarschuwd over de noodzaak om patiënten te controleren op het ontstaan van agitatie, prikkelbaarheid, ongebruikelijke veranderingen in gedrag en de andere hierboven beschreven symptomen, evenals het ontstaan van suïcidaliteit, en om dergelijke symptomen onmiddellijk aan zorgverleners te melden. Dergelijke monitoring moet dagelijkse observatie door gezinnen en verzorgers omvatten., Om het risico op overdosering te verminderen, moeten voorschriften voor ZYBAN worden opgesteld voor de kleinste hoeveelheid tabletten die verenigbaar zijn met een goede behandeling van de patiënt.
neuropsychiatrische bijwerkingen en zelfmoordrisico bij stoppen met roken behandeling
ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die Zyban gebruiken voor stoppen met roken., Deze postmarketingmeldingen omvatten stemmingswisselingen (waaronder depressie en manie), psychose, hallucinaties, paranoia, wanen, moordzuchtige ideeën, agressie, vijandigheid, agitatie, angst en paniek, evenals zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en voltooide zelfmoord . Sommige patiënten die zijn gestopt met roken kunnen symptomen van nicotineontwenning hebben ervaren, waaronder depressieve stemming. Depressie, zelden met inbegrip van zelfmoordgedachten, is gemeld bij rokers die zonder medicatie een poging tot stoppen met roken ondergingen., Sommige van deze bijwerkingen traden echter op bij patiënten die ZYBAN gebruikten en bleven roken.
neuropsychiatrische bijwerkingen traden op bij patiënten zonder en met een reeds bestaande psychiatrische aandoening; sommige patiënten ondervonden verergering van hun psychiatrische aandoening. Observeer patiënten voor het optreden van neuropsychiatrische bijwerkingen., Patiënten en zorgverleners adviseren dat de patiënt moet stoppen met het gebruik van ZYBAN en onmiddellijk contact opnemen met een zorgverlener als agitatie, depressieve stemming, of veranderingen in gedrag of denken die niet typisch zijn voor de patiënt worden waargenomen, of als de patiënt suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt. De zorgverlener dient de ernst van de bijwerkingen en de mate waarin de patiënt baat heeft bij de behandeling te evalueren en opties te overwegen, waaronder voortzetting van de behandeling onder nauwlettende controle of stopzetting van de behandeling., In veel gevallen na het in de handel brengen werd het verdwijnen van de symptomen na het staken van de behandeling met ZYBAN gemeld. In sommige gevallen hielden de symptomen echter aan; daarom moet continue monitoring en ondersteunende zorg worden gegeven totdat de symptomen zijn verdwenen.
de neuropsychiatrische veiligheid van ZYBAN werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, actief-en placebogecontroleerd onderzoek met patiënten zonder voorgeschiedenis van psychiatrische stoornis (niet-psychiatrische cohort, n = 3.912) en patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische stoornis (psychiatrische cohort n = 4.003)., In het niet-psychiatrische cohort werd ZYBAN niet geassocieerd met een toename van de volgende neuropsychiatrische bijwerkingen: ernstige voorvallen van angst, depressie, abnormaal gevoel of vijandigheid, en matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordzuchtige ideeën, manie, paniek en prikkelbaarheid. In de psychiatrische cohort werden meer voorvallen gemeld in elke behandelingsgroep vergeleken met de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen op het samengestelde eindpunt was hoger voor ZYBAN in vergelijking met placebo: Risicoverschil (95% BI) vs., placebo was 2,2% (-0,5; 4,9) voor ZYBAN.
in het niet-psychiatrische cohort werden ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen gemeld bij 0,5% van de met ZYBAN behandelde patiënten en 0,4% van de met placebo behandelde patiënten. In de psychiatrische cohort werden ernstige neuropsychiatrische voorvallen gemeld bij 0,8% van de patiënten die met ZYBAN werden behandeld, alle met psychiatrische ziekenhuisopname. Bij met placebo behandelde patiënten traden ernstige neuropsychiatrische voorvallen op bij 0,6%, waarbij 0,2% psychiatrische ziekenhuisopname nodig had .convulsies
convulsies
ZYBAN kan convulsies veroorzaken., Het risico op aanvallen is dosisafhankelijk. De dosis ZYBAN mag niet hoger zijn dan 300 mg per dag . Stop met ZYBAN en start de behandeling niet opnieuw als de patiënt een aanval krijgt.
het risico op convulsies is ook gerelateerd aan patiëntfactoren, klinische situaties en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen. Overweeg deze risico ‘ s voordat de behandeling met ZYBAN wordt gestart., ZYBAN is gecontra-indiceerd bij patiënten met een epileptische stoornis, huidige of eerdere diagnose van anorexia nervosa ‘ s of boulimie, of bij patiënten die abrupt stoppen met alcohol, benzodiazepines, barbituraten en anti-epileptica . De volgende voorwaarden kunnen ook het risico van aanval verhogen: ernstig hoofdletsel; arterioveneuze misvorming; CNS tumor of CNS infectie; ernstige beroerte; gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de aanval drempel verlagen (bijv., andere bupropion producten, antipsychotica, tricyclische antidepressiva, theofylline, en systemische corticosteroïden), metabole stoornissen( bijv., hypoglykemie, hyponatriëmie, ernstige leverfunctiestoornis en hypoxie), gebruik van illegale drugs (bijv. cocaïne), of misbruik of misbruik van geneesmiddelen op recept zoals CZS-stimulerende middelen. Aanvullende predisponerende aandoeningen omvatten diabetes mellitus behandeld met orale hypoglycemische geneesmiddelen of insuline; gebruik van anorectische geneesmiddelen; en overmatig gebruik van alcohol, benzodiazepines, sedatieve/hypnotica of opiaten.
incidentie van convulsies met Bupropiongebruik
Doses voor stoppen met roken mogen niet hoger zijn dan 300 mg per dag., Het percentage aanvallen dat geassocieerd wordt met doses Bupropion met aanhoudende afgifte bij depressieve patiënten tot 300 mg per dag is ongeveer 0,1% (1/1.000) en neemt toe tot ongeveer 0,4% (4/1000) bij doses tot 400 mg per dag.
het risico op aanvallen kan worden verminderd als de dosis ZYBAN voor het stoppen met roken niet hoger is dan 300 mg per dag, gegeven als 150 mg tweemaal daags, en de titratiesnelheid geleidelijk verloopt.
hypertensie
behandeling met ZYBAN kan leiden tot verhoogde bloeddruk en hypertensie., Controleer de bloeddruk voordat de behandeling met ZYBAN wordt gestart en controleer regelmatig tijdens de behandeling. Het risico op hypertensie is verhoogd als ZYBAN gelijktijdig wordt gebruikt met MAO-remmers of andere geneesmiddelen die de dopaminerge of noradrenerge activiteit verhogen .
gegevens uit een vergelijkend onderzoek met ZYBAN, NTS, de combinatie van ZYBAN plus NTS, en placebo als hulpmiddel bij het stoppen met roken wijzen op een hogere incidentie van hypertensie tijdens de behandeling bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van ZYBAN en NTS. In dit proces, 6.,1% van de patiënten die met de combinatie van ZYBAN en NTS werden behandeld, had hypertensie tijdens de behandeling, tegenover respectievelijk 2,5%, 1,6% en 3,1% van de patiënten die met Zyban, NTS en placebo werden behandeld. De meerderheid van deze patiënten had bewijs van reeds bestaande hypertensie. Bij drie patiënten (1,2%) die met de combinatie van ZYBAN en NTS werden behandeld en bij één patiënt (0,4%) die met NTS werden behandeld, werd de studiemedicatie vanwege hypertensie stopgezet, vergeleken met geen van de patiënten die met Zyban of placebo werden behandeld., Controle van de bloeddruk wordt aanbevolen bij patiënten die de combinatie van bupropion en nicotinevervanging krijgen.
in een klinisch onderzoek met bupropion met onmiddellijke afgifte bij MDD-patiënten met stabiel congestief hartfalen (N = 36), werd bupropion geassocieerd met een exacerbatie van reeds bestaande hypertensie bij 2 patiënten, wat leidde tot stopzetting van de bupropionbehandeling. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die de veiligheid van bupropion beoordelen bij patiënten met een recente voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele hartziekte.,
activering van manie / hypomanie
antidepressieve behandeling kan een manische, gemengde of hypomane episode veroorzaken. Het risico lijkt verhoogd te zijn bij patiënten met een bipolaire stoornis of bij patiënten met risicofactoren voor een bipolaire stoornis. Er waren geen meldingen van activering van psychose of manie in klinische studies met ZYBAN vóór het in de handel brengen, uitgevoerd bij niet-bedrukte rokers. Voorvallen van deze aard werden echter gezien bij patiënten met reeds bestaande psychiatrische diagnoses in een onderzoek naar stoppen met roken . Bupropion is niet goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van bipolaire depressie.,
psychose en andere neuropsychiatrische reacties
depressieve patiënten die in depressieonderzoeken met bupropion werden behandeld, hadden verschillende neuropsychiatrische tekenen en symptomen, waaronder wanen, hallucinaties, psychose, concentratiestoornissen, paranoia en verwardheid. Sommige van deze patiënten hadden de diagnose bipolaire stoornis. In sommige gevallen Namen deze symptomen af na dosisverlaging en/of het staken van de behandeling. Instrueer patiënten contact op te nemen met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als dergelijke reacties optreden.,
in klinische studies met ZYBAN voor het op de markt brengen, uitgevoerd bij niet-depressieve rokers, was de incidentie van neuropsychiatrische bijwerkingen over het algemeen vergelijkbaar met die van placebo. In de postmarketingervaring hebben patiënten die Zyban gebruikten om te stoppen met roken echter soortgelijke neuropsychiatrische symptomen gemeld als patiënten die werden gemeld in de klinische onderzoeken naar Bupropion voor depressie .,
geslotenhoekglaucoom
De pupilverwijding die optreedt na het gebruik van veel antidepressiva, waaronder bupropion, kan bij een patiënt met anatomisch smalle hoeken die geen gepatenteerde iridectomie heeft, een aanval op de hoek veroorzaken.
overgevoeligheidsreacties
anafylactoïde / anafylactische reacties zijn opgetreden tijdens klinische onderzoeken met bupropion. De reacties werden gekarakteriseerd door pruritus, urticaria, angio-oedeem en dyspnoe waarvoor medische behandeling nodig was., Daarnaast zijn er zeldzame, spontane postmarketing meldingen geweest van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en anafylactische shock geassocieerd met bupropion. Instrueer patiënten om te stoppen met ZYBAN en raadpleeg een zorgverlener als zij tijdens de behandeling een allergische of anafylactoïde/anafylactische reactie ontwikkelen (bijv. huiduitslag, pruritus, netelroos, pijn op de borst, oedeem en kortademigheid).
Er zijn meldingen van artralgie, myalgie, koorts met uitslag en andere serumziekte-achtige symptomen die wijzen op vertraagde overgevoeligheid.,
informatie over Patiëntbegeleiding
adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (medicatiegids) te lezen.
suïcidale gedachten en gedragingen
Instrueer patiënten, hun familie en / of hun verzorgers alert te zijn op het ontstaan van angst, agitatie, paniekaanvallen, slapeloosheid, prikkelbaarheid, vijandigheid, agressiviteit, impulsiviteit, acathisie (psychomotorische rusteloosheid), hypomanie, manie, andere ongebruikelijke veranderingen in gedrag, verergering van depressie en suïcidale gedachten, vooral vroeg tijdens de behandeling met antidepressiva en wanneer de dosis omhoog of omlaag wordt aangepast., Adviseer families en verzorgers van patiënten om te observeren voor het ontstaan van dergelijke symptomen op een dagelijkse basis, omdat veranderingen abrupt kunnen zijn. Dergelijke symptomen moeten worden gemeld aan de voorschrijver of beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg van de patiënt, vooral als ze ernstig zijn, abrupt optreden of geen deel uitmaken van de symptomen die de patiënt presenteert.
symptomen zoals deze kunnen in verband worden gebracht met een verhoogd risico op suïcidaal denken en suïcidaal gedrag en wijzen op de noodzaak van zeer nauwkeurige controle en mogelijk veranderingen in de medicatie .,
neuropsychiatrische bijwerkingen en suïcide risico bij behandeling met stoppen met roken
informeer patiënten dat sommige patiënten stemmingswisselingen (waaronder depressie en manie), psychose, hallucinaties, paranoia, wanen, moordzuchtige ideeën, agressie, vijandigheid, agitatie, angst en paniek hebben ervaren, evenals suïcidale gedachten en suïcide toen ze probeerden te stoppen met roken tijdens het gebruik van ZYBAN. Instrueer patiënten om te stoppen met ZYBAN en contact op te nemen met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als zij dergelijke symptomen ervaren .,
ernstige allergische reacties
informeer patiënten over de symptomen van overgevoeligheid en stop met ZYBAN als zij een ernstige allergische reactie op ZYBAN hebben.
convulsies
Instrueer patiënten met ZYBAN te stoppen en niet opnieuw te beginnen als zij tijdens de behandeling een convulsie ervaren. Vertel patiënten dat overmatig gebruik of abrupt stoppen met alcohol, benzodiazepinen, anti-epileptica of sedativa/hypnotica het risico op aanvallen kan verhogen. Adviseer patiënten het gebruik van alcohol te minimaliseren of te vermijden.,
gesloten kamerhoekglaucoom
patiënten dienen erop gewezen te worden dat het gebruik van ZYBAN een lichte pupillaire dilatatie kan veroorzaken, wat bij gevoelige personen kan leiden tot een episode van gesloten kamerhoekglaucoom. Reeds bestaande glaucoom is bijna altijd open-kamerhoekglaucoom omdat gesloten kamerhoekglaucoom, wanneer gediagnosticeerd, definitief kan worden behandeld met iridectomie. Openkamerhoekglaucoom is geen risicofactor voor gesloten kamerhoekglaucoom. Patiënten kunnen willen worden onderzocht om te bepalen of ze gevoelig zijn voor hoek sluiting, en hebben een profylactische procedure (bijvoorbeeld iridectomie), als ze gevoelig zijn .,
Bupropion-Bevattende Producten
patiënten die ZYBAN bevat dezelfde werkzame stof (bupropion hydrochloride) gevonden in WELLBUTRIN WELLBUTRIN SR en WELLBUTRIN XL, die worden gebruikt voor de behandeling van depressie en dat ZYBAN mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die bupropion bevatten (zoals WELLBUTRIN, de onmiddellijke afgifte formulering; WELLBUTRIN SR, de aanhoudende afgifte formulering; WELLBUTRIN XL of FORFIVO XL®, de extended-release formuleringen; en APLENZIN®, de extended-release formulering van bupropion hydrobromide)., Daarnaast zijn er een aantal generieke Bupropion HCl-producten voor de formuleringen met onmiddellijke, langdurige en verlengde afgifte.
potentieel voor cognitieve en motorische stoornissen
adviseer patiënten dat elk op het CZS actief geneesmiddel zoals ZYBAN hun vermogen om taken uit te voeren die beoordelingsvermogen of motorische en cognitieve vaardigheden vereisen, kan aantasten. Patiënten adviseren dat zij, totdat zij redelijkerwijs zeker zijn dat ZYBAN hun prestaties niet nadelig beïnvloedt, geen auto mogen besturen of complexe, gevaarlijke machines mogen bedienen. ZYBAN kan leiden tot een verminderde alcoholtolerantie.,
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Raad patiënten aan hun zorgverlener te informeren als zij geneesmiddelen op recept of zonder voorschrift gebruiken of van plan zijn te gebruiken, omdat ZYBAN en andere geneesmiddelen elkaars metabolisme kunnen beïnvloeden.
zwangerschap
adviseer patiënten hun zorgverlener te informeren als zij tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Voorzorgsmaatregelen voor moeders die borstvoeding geven
adviseer patiënten dat ZYBAN in kleine hoeveelheden in de moedermelk aanwezig is.,
Bewaarinformatie
Instrueer patiënten om ZYBAN bij kamertemperatuur, tussen 20°C en 25°C, te bewaren en de tabletten droog en uit het licht te houden.
informatie over toediening
Instrueer patiënten ZYBAN tabletten in hun geheel door te slikken zodat de afgiftesnelheid niet verandert. Kauw niet, verdeel, of crush tabletten; ze zijn ontworpen om langzaam geneesmiddel vrij te geven in het lichaam. Wanneer patiënten meer dan 150 mg per dag innemen, instrueer hen om ZYBAN in 2 doses met een tussenpoos van ten minste 8 uur in te nemen, om het risico op aanvallen te minimaliseren., Instrueer patiënten als ze een dosis vergeten zijn, geen extra tablet in te nemen om de gemiste dosis in te halen en de volgende tablet op het normale tijdstip in te nemen vanwege het dosisgerelateerde risico op epileptische aanvallen. ZYBAN kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Vertel patiënten dat ZYBAN tabletten een geur kunnen hebben.
ZYBAN, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL zijn geregistreerde handelsmerken van de GSK-bedrijvengroep. De andere genoemde merken zijn handelsmerken van hun respectievelijke eigenaars en zijn geen handelsmerken van de GSK-bedrijvengroep., De makers van deze merken zijn niet aangesloten bij en onderschrijven de GSK-bedrijvengroep of haar producten niet.
niet-klinische Toxicologie
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
levenslange carcinogeniciteitsstudies werden uitgevoerd bij ratten en muizen met bupropiondoses tot respectievelijk 300 en 150 mg per kg per dag. Deze doses zijn respectievelijk ongeveer 10 en 2 maal de maximaal aanbevolen humane dosis, op basis van mg per m2., In de studie bij ratten was er een toename van nodulaire proliferatieve laesies van de lever bij doses van 100 tot 300 mg per kg per dag (ongeveer 3 tot 10 maal de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg per m2); lagere doses werden niet getest. De vraag of dergelijke laesies al dan niet voorlopers van neoplasmata van de lever kunnen zijn is momenteel niet opgelost. Vergelijkbare leverlaesies werden niet gezien in de muizenstudie en in beide onderzoeken werd geen toename van kwaadaardige tumoren van de lever en andere organen waargenomen.,
Bupropion gaf een positieve respons (2 tot 3 maal de controle mutatiesnelheid) in 2 van de 5 stammen in de Ames bacteriële mutageniciteitsanalyse. Bupropion veroorzaakte een toename van chromosomale afwijkingen in 1 van de 3 in vivo cytogenetische onderzoeken met beenmerg van ratten.
een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten met doses tot 300 mg per kg per dag toonde geen bewijs van verminderde vruchtbaarheid.,
gebruik in specifieke populaties
zwangerschap
zwangerschap categorie C
Risicosamenvatting
gegevens uit epidemiologische studies bij zwangere vrouwen die in het eerste trimester aan bupropion zijn blootgesteld, wijzen op geen verhoogd risico op congenitale misvormingen in het algemeen. Alle zwangerschappen, ongeacht de blootstelling aan het geneesmiddel, hebben een achtergrondpercentage van 2% tot 4% voor ernstige misvormingen, en 15% tot 20% voor zwangerschapsverlies., Er werden geen duidelijke aanwijzingen voor teratogene activiteit gevonden in reproductieve ontwikkelingsstudies bij ratten en konijnen; bij konijnen werden echter licht verhoogde incidenties van foetale misvormingen en skeletafwijkingen waargenomen bij doses die ongeveer 2 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) bedroegen en bij doses die driemaal de MRHD en hoger waren, werden grotere en lagere foetale gewichten waargenomen. ZYBAN mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.,
klinische overwegingen
zwangere rokers moeten worden aangemoedigd om te proberen te stoppen met educatieve en gedragsinterventies voordat farmacologische benaderingen worden gebruikt.
gegevens
gegevens bij de mens
gegevens uit de international Bupropion Pregnancy Registry (675 blootstellingen in het eerste trimester) en een retrospectieve cohortstudie met behulp van de United Healthcare database (1.213 blootstellingen in het eerste trimester) toonden over het geheel genomen geen verhoogd risico op misvormingen.,
Er is geen verhoogd risico op cardiovasculaire malformaties in het algemeen waargenomen na blootstelling aan bupropion gedurende het eerste trimester. Het prospectief waargenomen percentage cardiovasculaire misvormingen bij zwangerschappen met blootstelling aan bupropion in het eerste trimester uit de international Pregnancy Registry was 1,3% (9 cardiovasculaire misvormingen/675 eerste trimester blootstelling van de moeder aan bupropion), wat vergelijkbaar is met het achtergrondpercentage cardiovasculaire misvormingen (ongeveer 1%)., Gegevens uit de United Healthcare-database en een case-control-studie (6.853 zuigelingen met cardiovasculaire misvormingen en 5.763 met niet-cardiovasculaire misvormingen) uit de National Birth defecten Prevention Study (NBDPS) toonden geen verhoogd risico op cardiovasculaire misvormingen in het algemeen na blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester.
onderzoeksresultaten over de blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester en het risico op obstructie van de linker ventriculaire uitstroom tractus (LVOTO) zijn inconsistent en laten GEEN conclusies toe met betrekking tot een mogelijke associatie., De United Healthcare database ontbrak voldoende vermogen om deze associatie te evalueren; de NBDPS vonden een verhoogd risico voor LVOTO (n = 10; aangepast of = 2,6; 95% BI: 1,2, 5,7), en de Slone Epidemiology case control studie vond geen verhoogd risico voor LVOTO.
onderzoeksresultaten over bupropionblootstelling tijdens het eerste trimester en risico op ventrikelseptumdefect (VSD) zijn inconsistent en laten GEEN conclusies toe met betrekking tot een mogelijke associatie. De Epidemiologiestudie van Slone toonde een verhoogd risico op VSD aan na blootstelling van de moeder aan bupropion in het eerste trimester (n = 17; aangepast of = 2.,5; 95% BI: 1,3, 5,0) maar vond geen verhoogd risico op andere cardiovasculaire misvormingen die onderzocht werden (inclusief lvoto zoals hierboven beschreven). In de nbdps-en United Healthcare database-studie werd geen verband gevonden tussen blootstelling aan bupropion bij de moeder in het eerste trimester en VSD.
voor de bevindingen van LVOTO en VSD werden de studies beperkt door het kleine aantal blootgestelde gevallen, inconsistente bevindingen tussen de studies en het potentieel voor toevallige bevindingen van meervoudige vergelijkingen in case control studies.,
Diergegevens
in studies uitgevoerd bij ratten en konijnen werd bupropion oraal toegediend tijdens de periode van organogenese in doses van respectievelijk 450 en 150 mg per kg per dag (respectievelijk ongeveer 15 en 10 keer de maximaal aanbevolen humane dosis, op basis van mg per m2). Er werden geen duidelijke aanwijzingen gevonden voor teratogene activiteit bij beide diersoorten; bij konijnen werden echter licht verhoogde incidenties van foetale misvormingen en skeletafwijkingen waargenomen bij de laagst geteste dosis (25 mg per kg per dag, ongeveer 2 maal de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg per m2) en hoger., Een verminderd foetaal gewicht werd waargenomen bij 50 mg per kg en hoger.
wanneer ratten bupropion kregen toegediend in orale doses tot 300 mg per kg per dag (ongeveer 10 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg per m2) voorafgaand aan de paring en gedurende de dracht en lactatie, waren er geen duidelijke bijwerkingen op de ontwikkeling van de nakomelingen.
moeders die borstvoeding geven
Bupropion en zijn metabolieten zijn aanwezig in de moedermelk. In een lactatiestudie bij 10 vrouwen werden concentraties van oraal gedoseerd bupropion en de actieve metabolieten ervan gemeten in de tot expressie gebrachte melk., De gemiddelde dagelijkse blootstelling van het kind (uitgaande van 150 mL per kg dagelijkse consumptie) aan bupropion en zijn actieve metabolieten was 2% van de voor het moedergewicht gecorrigeerde dosis. Wees voorzichtig wanneer ZYBAN wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.
gebruik bij kinderen
veiligheid en werkzaamheid bij de pediatrische populatie zijn niet vastgesteld .
geriatrisch gebruik
van de ongeveer 6.000 proefpersonen die deelnamen aan klinische onderzoeken met bupropion-tabletten met vertraagde afgifte (onderzoeken naar depressie en stoppen met roken), waren 275 ≥65 jaar en 47 ≥75 jaar oud., Daarnaast Namen enkele honderden personen van 65 jaar of ouder deel aan klinische onderzoeken met de formulering van bupropion met onmiddellijke afgifte (depressieonderzoeken). Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen. Uit gerapporteerde klinische ervaring zijn geen verschillen in respons vastgesteld tussen oudere en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Bupropion wordt in de lever uitgebreid gemetaboliseerd tot actieve metabolieten, die verder worden gemetaboliseerd en door de nieren worden uitgescheiden., Het risico op bijwerkingen kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, kan het nodig zijn deze factor in overweging te nemen bij de keuze van de dosis; het kan nuttig zijn de nierfunctie te controleren .
nierinsufficiëntie
overweeg een lagere dosis en / of doseringsfrequentie van ZYBAN bij patiënten met nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid: minder dan 90 mL per min). Bupropion en zijn metabolieten worden renaal geklaard en kunnen zich bij dergelijke patiënten in grotere mate dan normaal ophopen., Volg nauwlettend op bijwerkingen die kunnen wijzen op hoge blootstelling aan bupropion of metaboliet .
leverfunctiestoornis
bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score: 7 tot 15) is de maximale dosis ZYBAN 150 mg om de andere dag. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score: 5 tot 6) dient te worden overwogen de dosis en/of de frequentie van de dosering te verlagen .